针对性清除衰老细胞可通过恢复细胞功能和免疫平衡来缓解酒精相关性肝病

《GeroScience》：Targeted clearance of senescent cells alleviates alcohol-associated liver disease by restoring cellular function and immune balance

　　衰老与酒精性肝病的交互作用机制研究。通过敲除p16^Ink4a-阳性衰老细胞的AP20187治疗，在慢性加 binge乙醇喂养的老年小鼠模型中，成功逆转了氧化应激、脂质沉积和纤维化，调节M1/M2巨噬细胞极化，减少CD8⁺ T细胞、MDSCs和 neutrophil浸润，改善免疫衰老和T细胞耗竭。该研究为靶向清除衰老细胞治疗酒精性肝病提供了新策略。

　　肝脏是酒精摄入后最易受影响的器官之一，其与衰老之间的相互作用尤为显著。长期饮酒会通过多种机制加速肝脏老化，包括氧化应激、炎症反应、纤维化以及再生能力的下降。然而，目前尚不清楚清除衰老细胞是否能够调控酒精诱导的老化肝脏中的先天性和适应性免疫反应。为了探讨这一问题，研究人员采用INK-ATTAC转基因小鼠模型，结合AP20187（AP）药物清除表达p16^Ink4a的衰老细胞，观察其在慢性加急性酒精摄入模型下的影响。研究发现，清除衰老细胞可以减轻与年龄相关的肝脏氧化应激和脂质积累，并促进M1/M2巨噬细胞的极化，降低衰老相关分泌表型（SASP）因子的表达。此外，清除衰老细胞还能够通过减少CD8⁺ T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和中性粒细胞的浸润，缓解肝脏损伤，并改善免疫衰老和T细胞耗竭。这些结果表明，清除衰老细胞能够影响免疫反应，有助于抑制免疫衰老，为酒精相关性肝病（ALD）中衰老相关病理的治疗提供了新的思路。

研究进一步揭示了衰老细胞在肝脏疾病中的重要作用。衰老细胞通常处于生长停滞状态，逃避凋亡并分泌促炎因子，形成一种称为SASP的促炎微环境。这种微环境不仅会加剧肝脏纤维化和炎症反应，还会抑制健康肝细胞的增殖和功能，从而加快肝脏老化和疾病进展。此外，衰老细胞还会释放重编程因子，这些因子能够改变周围细胞的表型，进一步放大局部炎症反应并导致肝损伤。在酒精性肝病中，酒精不仅会破坏肠道-肝脏轴，增加肠道通透性，使细菌内毒素（如脂多糖）进入肝脏，还会激活库普弗细胞，引发后续的肝脏损伤。酒精暴露还会导致中性粒细胞的过度募集、T细胞功能障碍以及巨噬细胞极化，从而在肝脏中形成一种促炎和免疫抑制的环境。这种环境在年龄增长时会进一步恶化，导致免疫系统功能下降，加剧肝脏老化和疾病发展。

在实验设计中，研究人员使用了INK-ATTAC转基因小鼠模型，该模型允许通过AP20187（AP）药物诱导表达高水平p16^Ink4a的衰老细胞和免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞）发生凋亡。实验分为五个组，包括年轻对照组、年轻酒精摄入组、老年对照组、老年酒精摄入组以及老年酒精摄入并接受AP治疗组。通过对比不同组别之间的肝脏组织变化，研究人员发现AP治疗能够有效清除衰老细胞，从而减轻肝脏的氧化应激和脂质积累。同时，AP还显著降低了肝脏中的促炎因子水平，如肿瘤坏死因子-α（Tnf-α）、干扰素-γ（Ifn-γ）、白细胞介素-6（Il-6）和白细胞介素-1β（Il-1β），表明清除衰老细胞能够改善肝脏的免疫微环境。

在肝脏纤维化方面，AP治疗通过调节M1/M2巨噬细胞的极化比例，显著减轻了肝脏纤维化程度。M1巨噬细胞主要促进炎症反应，而M2巨噬细胞则具有修复功能。AP的使用不仅减少了M1巨噬细胞的数量，还降低了M1/M2比例，这可能有助于恢复肝脏的修复能力，减少纤维化的发展。此外，AP还显著减少了MDSCs和中性粒细胞的浸润，进一步证明了清除衰老细胞能够逆转酒精诱导的免疫抑制状态。研究还发现，AP治疗能够改善T细胞的分化状态，增加早期分化T细胞（CD27⁺CD28⁺）的比例，减少晚期分化T细胞（CD27^?CD28^?）的数量，从而减轻T细胞耗竭现象。

研究还探讨了清除衰老细胞对免疫衰老的影响。免疫衰老是指随着年龄增长，免疫系统功能逐渐下降，表现为对病原体的反应能力减弱以及免疫细胞数量和功能的改变。AP治疗能够显著降低老年小鼠肝脏中PD-1和Tim3等T细胞耗竭标志物的表达，表明清除衰老细胞有助于恢复免疫系统的功能。这些发现不仅揭示了衰老细胞在酒精性肝病中的关键作用，还为开发针对衰老相关疾病的治疗策略提供了新的方向。

此外，研究还指出，衰老细胞的清除对肝脏的修复和再生具有积极作用。在长期酒精摄入后，肝脏的再生能力下降，导致“再生失败”或从再生向衰老的转变，最终引发不可逆的结构和功能损害。AP治疗能够有效清除衰老细胞，从而改善肝脏的再生能力，并减少肝脏纤维化和炎症反应。这些结果表明，针对衰老细胞的清除疗法（即“清除衰老细胞”）不仅能够减轻酒精诱导的肝脏损伤，还可能对其他与衰老相关的肝脏疾病具有治疗潜力。

研究还强调了生活方式和饮食因素在调节疾病风险和进展中的重要性。虽然年轻人可能能够耐受一定程度的酒精摄入，但随着年龄增长，肝脏对酒精的耐受能力下降，更容易受到损害。因此，结合针对衰老细胞的清除疗法与个体化的饮食策略，可能是有效管理酒精性肝病的一种综合方法。研究结果为开发新型治疗手段提供了理论依据，并为未来的临床转化奠定了基础。然而，研究也指出，需要进一步探索最佳的给药间隔、与其他抗氧化剂或抗炎药物的协同作用，以及在老年群体中的长期安全性。此外，研究仅使用了雌性小鼠，而男性可能对酒精性肝病的易感性不同，因此未来的研究应考虑性别差异的影响，以提高研究结果的普适性。

总体而言，这项研究通过系统分析衰老细胞在酒精性肝病中的作用，揭示了清除衰老细胞对肝脏老化和免疫反应的积极影响。研究结果不仅为理解酒精性肝病的发病机制提供了新的视角，还为开发靶向衰老细胞的治疗策略提供了科学依据。随着人口老龄化趋势的加剧，针对衰老细胞的清除疗法在慢性疾病治疗中的应用前景广阔，尤其是在肝脏疾病领域。未来的研究可以进一步探索这些疗法在不同人群中的适用性，并结合个体化的医疗方案，以实现更有效的疾病干预和治疗。