综述：二十年FFAR4生物学研究：从营养感知到治疗靶向

《Cell Reports》：Two decades of FFAR4 biology: From nutrient sensing to therapeutic targeting

　　本综述系统梳理了游离脂肪酸受体4（FFAR4/GPR120）过去二十年的研究进展，从结构生物学、生理功能到临床转化，深入探讨了其作为关键脂质传感器在代谢调控、炎症消退及能量平衡中的核心作用，并展望了选择性激动剂在肥胖、2型糖尿病（T2DM）及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）等疾病中的治疗潜力。

　　

STRUCTURAL PLASTICITY OF FFAR4: BEYOND CANONICAL GPCR TOPOLOGY

游离脂肪酸受体4（FFAR4），又称GPR120，属于视紫红质样A类G蛋白偶联受体（GPCR）家族。人类FFAR4基因通过选择性剪接产生两种功能不同的亚型：短亚型（GPR120S，361个氨基酸）和长亚型（GPR120L，377个氨基酸）。两者差异在于长亚型在第三个细胞内环（ICL3）插入了16个氨基酸，这一结构修饰显著影响了受体与G蛋白及β-抑制蛋白（β-arrestin）的偶联效率。

近年来，冷冻电镜（cryo-EM）技术的应用为解析FFAR4的结构与激活机制带来了突破性见解。研究表明，配体结合驱动跨膜结构域（TMDs）3、5和6发生构象重排，形成一个适于长链脂肪酸结合的正构口袋。FFAR4表现出配体导向的信号偏置（ligand-directed signaling bias），即不同结构的配体可诱导受体产生特定的构象，从而偏好性地激活下游不同的信号通路。例如，GPR120S更倾向于招募β-arrestin-2，而GPR120L则显示出与Gα_q/11的双重偶联能力。此外，受体C末端的丝氨酸和苏氨酸簇的磷酸化、以及受体形成同源或异源（如与FFAR1）二聚体的能力，都进一步增加了FFAR4信号传导的复杂性和组织特异性。这种结构可塑性是其能够整合多样营养信号并产生组织特异性应答的基础，同时也为开发偏向性激动剂（biased agonists）带来了机遇和挑战。

FFAR4 DISTRIBUTION AND PHYSIOLOGY

FFAR4在机体内广泛表达，分布于肠道、脂肪组织、肝脏、胰腺、免疫细胞、中枢神经系统及肾脏等多个关键器官和组织。这种广泛的表达模式预示着其在系统性能量稳态、炎症反应和神经内分泌通讯中扮演着核心角色。

在肠道中，FFAR4主要表达于肠内分泌L细胞和I细胞，其激活可刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）和胆囊收缩素（CCK）等肠道激素的分泌，从而调节血糖和饱腹感。在脂肪组织中，FFAR4促进脂肪细胞分化、脂质储存，并通过抗炎作用增强胰岛素敏感性。在肝脏中，FFAR4主要表达于库普弗细胞（Kupffer cells），其激活可抑制核因子κB（NF-κB）和c-Jun N-末端激酶（JNK）信号通路，减轻肝脏炎症和脂质积累。在胰腺β细胞中，FFAR4以葡萄糖依赖的方式调制胰岛素分泌。在巨噬细胞中，FFAR4激活有助于其向抗炎的M2表型极化，抑制促炎细胞因子的产生。在大脑中，FFAR4富集于中脑多巴胺能神经元、下丘脑微胶质细胞和星形胶质细胞，参与调节神经炎症、食欲以及能量平衡行为。

FFAR4 ORCHESTRATES METABOLIC HOMEOSTASIS

FFAR4 in obesity pathogenesis

FFAR4功能缺失与肥胖易感性密切相关。FFAR4缺陷小鼠在高脂饮食诱导下会出现严重的肥胖、肝脏脂肪变性、脂肪生成增加和脂肪组织炎症。尽管人类研究中关于FFAR4错义变异（如R270H）与肥胖的关联性存在争议，这可能与人群遗传异质性、饮食因素和研究方法差异有关，但FFAR4作为营养传感器的核心地位毋庸置疑。除了调节脂肪味觉偏好，FFAR4通过双向调节肠道激素释放（促进GLP-1、CCK，抑制生长抑素和胃饥饿素）和诱导脂肪细胞分泌成纤维细胞生长因子21（FGF21）来刺激棕色脂肪产热和白色脂肪棕色化，从而系统性调控能量平衡，对抗饮食诱导的肥胖。

FFAR4 in T2DM pathogenesis

FFAR4通过多种直接和间接机制参与2型糖尿病（T2DM）的病理生理过程。直接机制包括：在胰岛素敏感组织中促进AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位，增强外周葡萄糖摄取；在肠道中刺激GLP-1分泌，改善胰岛素分泌和饱腹感；保护β细胞免受炎症应激，维持其功能和存活。间接机制则涉及免疫调节，例如FFAR4激活可逆转肥胖导致的胰岛巨噬细胞功能异常，恢复葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），并通过促使脂肪组织巨噬细胞向抗炎表型极化来改善全身胰岛素敏感性。

FFAR4 in hepatic inflammation and metabolic regulation

FFAR4在Kupffer细胞中的激活对于抑制肝脏炎症、保护 against 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）至关重要。临床观察发现，携带R270H功能缺失型变异的肥胖儿童血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高，提示肝损伤风险增加。相反，rs11187533变异则与更好的血糖控制和肝损伤生物标志物降低相关。膳食补充ω-3多不饱和脂肪酸（如DHA）或使用半合成的FFAR1/FFAR4双靶点激动剂Icosabutate，均显示出通过FFAR4依赖的机制减轻肝脏脂质积累和炎症的潜力，尽管Icosabutate在针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的II期临床试验中未能达到MASH缓解的主要终点，但在改善肝纤维化方面表现出疗效，提示FFAR4仍是肝脏疾病一个有前景的治疗靶点。

FFAR4 in renal pathogenesis

越来越多的证据表明FFAR4在肾脏健康中发挥作用，包括缓解纤维化、促进急性损伤修复和延缓衰老相关功能衰退。在梗阻性肾病模型中，FFAR4激动剂TUG-891可促使巨噬细胞向M2表型极化，抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）产生，减少胶原沉积和肾小管萎缩。在顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）中，FFAR4激活可通过减轻内质网（ER）应激介导的细胞凋亡来减弱肾小管损伤。足细胞特异性FFAR4缺失会通过CAMKKβ-AMPK信号通路加速细胞衰老并扰乱脂质代谢。临床转化尚处于早期阶段，目前研究主要集中在IgA肾病等领域。

FFAR4 in neuromodulation and brain-gut dialogue

FFAR4将膳食脂质感知与中枢调控食欲、能量平衡和葡萄糖稳态的通路联系起来。其在脑内奖赏相关核团（如弓状核、伏隔核、腹侧被盖区）以及下丘脑的微胶质细胞和星形胶质细胞中表达，激活后可抑制NF-κB核转位，促进抗炎极化，从而缓解神经炎症和焦虑样行为。FFAR4还通过脑-肠轴发挥关键作用。肠道FFAR4激活刺激GLP-1和肽YY（PYY）释放，这些激素通过迷走神经传入和中枢回路调节食欲、维持肠道屏障完整性并减少炎症。此外，肠道菌群及其代谢产物（如短链脂肪酸）与FFAR4之间存在相互作用，共同影响中枢神经系统功能。

FFAR4 in cancer

ω-3多不饱和脂肪酸通过FFAR4等途径影响癌细胞增殖、周期调控和死亡。临床前研究支持ω-3补充剂在肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌中的肿瘤抑制作用，这部分由FFAR4介导。然而，在某些脂质丰富的微环境中，FFAR4也可能通过上调脂质合成酶、改变膜脂组成等方式促进肿瘤迁移、侵袭甚至化疗耐药，显示出其在肿瘤发生中的功能双重性，这可能与配体偏置和微环境影响因素有关。

MULTIMODAL FFAR4 SIGNALING IN METABOLIC REGULATION

FFAR4通过多种下游信号通路介导其生理效应，并表现出显著的信号偏置特性：

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  β-arrestin-2依赖的信号通路：受体激活后，β-arrestin-2被招募至细胞膜并与FFAR4形成复合物内化，进而结合TAK1结合蛋白1（TAB1），破坏TAB1与TGF-β活化激酶1（TAK1）的相互作用，从而抑制下游IKKβ/NF-κB和MKK4/JNK通路，发挥抗炎和胰岛素增敏作用。
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  Gα_q/11依赖的信号通路：FFAR4与Gα_q/11偶联，激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP₂）产生二酰基甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP₃）。IP₃引起细胞内钙离子（Ca²⁺）释放，促进肠道激素分泌；在脂肪细胞中，该通路可激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），促进脂肪生成。
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  Gα_s和Gα_i信号通路：与Gα_s偶联可增加环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过cAMP激活的交换蛋白（EPAC）促进脂肪生成；而与Gα_i偶联则会抑制cAMP水平，参与抑制胃饥饿素和生长抑素的释放。

FFAR4 AGONISTS

鉴于FFAR4在代谢和免疫中的重要作用，开发选择性FFAR4激动剂成为研究热点。这些配体包括天然配体（如ω-3多不饱和脂肪酸DHA、EPA、α-亚麻酸（ALA）以及脂肪酸羟基脂肪酸酯（FAHFAs）等）和合成小分子化合物（如TUG-891、CpdA、GSK137647A、Icosabutate等）。然而，药物开发面临挑战，包括许多候选分子选择性不足、在肥胖等病理状态下受体表达下调、ω-3脂肪酸生物利用度受限等。未来的方向包括开发新型化学结构、设计具有信号偏置特性的激动剂以精确调控有益通路、探索变构调节剂以及开发针对FFAR4与其他代谢受体（如PPARγ、FFAR1）的多靶点激动剂，以期获得更优的疗效和安全性。

CONCLUSIONS

自2005年发现以来，FFAR4已成为调节糖脂代谢、免疫代谢交叉对话和系统能量平衡的关键分子。其多效性功能使其成为肥胖、T2DM、MAFLD及相关炎症性疾病有吸引力的治疗靶点。然而，FFAR4的激活并非全然有益，在特定癌症背景下可能促进肿瘤进展，这凸显了在临床转化前明确其组织和疾病特异性机制的重要性。药物开发需要克服选择性、药代动力学和信号通路复杂性等挑战。随着对FFAR4生物学理解的深入，以及合理设计的下一代疗法的出现，靶向FFAR4有望为精准代谢医学带来新的突破。