妊娠糖尿病患者血清Tsukushi水平升高及其与糖脂代谢的关联

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Elevated Serum Tsukushi Levels and Their Association with Glycolipid Metabolism in Gestational Diabetes Mellitus Patients

　　血清TSK水平与妊娠糖尿病相关代谢异常的研究。

　　本研究聚焦于一种名为Tsukushi（TSK）的新型肝源性因子，探讨其在妊娠期糖尿病（GDM）中的潜在作用。TSK属于非经典亚群的富含亮氨酸的蛋白聚糖家族，近年来因其在糖脂代谢和能量稳态调节中的独特功能而受到广泛关注。尽管已有研究表明TSK与多种代谢性疾病如代谢综合征、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）相关，但其在妊娠期糖尿病中的作用仍缺乏系统研究。因此，本研究旨在揭示TSK在GDM患者中的血清水平变化及其与代谢参数之间的关系，为GDM的早期预警、个性化治疗以及预防策略提供新的科学依据。

### GDM的流行病学背景与研究意义

妊娠期糖尿病是孕期常见的慢性代谢性疾病之一，其发病率在全球范围内呈上升趋势。这一现象与生育年龄的推迟、肥胖率的增加以及生活方式的变化密切相关。根据国际糖尿病联合会发布的第八版全球糖尿病地图，约有16.2%的孕妇出现不同程度的血糖升高，其中GDM的临床表现和潜在危害不容忽视。GDM不仅增加了妊娠期高血压、子痫前期、胎盘早剥、早产、胎儿巨大儿、高胆红素血症、新生儿低血糖等不良妊娠结局的风险，还显著提高了女性在产后10年内患2型糖尿病的概率，可达10%-20%。此外，GDM的医疗和经济负担也在不断加重，这使得寻找有效的早期生物标志物和干预手段成为公共卫生领域的重要课题。

近年来，肝脏的功能被重新认识，不再仅被视为消化器官，而是作为重要的内分泌器官，能够分泌多种与代谢调控相关的肝源性因子。这些因子在调节胰岛素敏感性、糖代谢和脂代谢等方面发挥关键作用，并可能参与GDM的发生与发展。TSK作为其中一种新兴的肝源性因子，其在糖脂代谢和能量稳态中的调节作用已经引起科学界的关注。然而，TSK在妊娠期糖尿病中的具体作用机制尚不明确，因此本研究通过分析TSK在GDM患者中的血清水平变化，试图填补这一研究空白。

### 研究方法与数据来源

本研究纳入了176名处于24-28周孕期的孕妇，其中83名被确诊为GDM，作为研究组；其余93名孕妇则为正常妊娠对照组。所有参与者均来自江苏大学附属医院妇产科，并遵循国际糖尿病联合会2025年的GDM诊断标准。研究排除了患有糖尿病、高血压、心血管疾病、代谢综合征以及正在使用可能影响血糖代谢药物的孕妇，以确保研究结果的准确性与代表性。

研究团队对所有参与者进行了详细的临床和生化指标测量，包括身高、体重、腰围、血压、体质量指数（BMI）、腰高比（WHtR）等。同时，通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）检测了空腹血糖（FPG）、1小时后血糖（1hPG）和2小时后血糖（2hPG）水平。此外，还检测了血脂相关指标，如甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以及肝功能相关指标，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、直接胆红素（Dbil）和总胆红素（Tbil）。甲状腺功能指标如游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）也进行了评估。血清样本经过冷冻保存后，采用商业化的ELISA试剂盒检测TSK水平，该试剂盒具有良好的重复性和准确性。

为了确保统计分析的严谨性，研究团队对连续变量进行了正态性检验，并根据数据分布选择合适的统计方法。对于不符合正态分布的数据，采用非参数检验；对于符合正态分布的数据，则使用独立样本t检验或曼-惠特尼U检验进行组间比较。在分析TSK与临床生化指标之间的相关性时，采用了斯皮尔曼等级相关分析，并通过贝叶斯-霍奇伯格（FDR）方法对多重比较进行校正，以降低假阳性率。二元逻辑回归分析则用于评估TSK水平与GDM发生之间的关联性，并探讨其与其他代谢参数的相互作用。

### 研究结果与分析

研究结果显示，GDM组孕妇的血清TSK水平显著高于正常妊娠对照组（0.60 [0.47, 0.73] ng/mL vs 0.52 [0.42, 0.67] ng/mL，P < 0.05）。进一步分析表明，随着TSK水平的升高，ALT、1hPG、LDL-C和TC等指标也呈现逐步上升的趋势，且在统计学上具有显著性（P < 0.05）。值得注意的是，TSK水平与舒张压（DBP）之间的相关性在多重比较校正后依然显著（FDR-adjusted P = 0.023），而与其他指标如BUN、TG等的关联性则在调整后不再显著。

在二元逻辑回归分析中，研究发现TSK水平与GDM的发生之间存在显著的正向关联。在模型1中，TSK水平较高的T2和T3组孕妇发生GDM的风险显著高于T1组。在模型2中，经过年龄、BMI和DBP等混杂因素调整后，T3组的GDM发生风险依然显著升高。而在模型3中，进一步调整了ALT、AST、TG、TC等指标后，TSK水平仍与GDM发生风险显著相关（OR = 2.883，95% CI 1.173–7.084，P = 0.021）。这些结果表明，TSK可能在GDM的发病机制中扮演重要角色，尤其是在脂代谢和胰岛素抵抗方面。

此外，研究团队还对TSK水平进行三等分（tertiles）分析，发现随着TSK水平的升高，孕妇的多项代谢指标也呈现相应的改变。例如，DBP在T2和T3组中显著高于T1组（P < 0.001），而BUN在T2组中显著低于T1组（P < 0.05）。这些发现进一步支持了TSK与代谢紊乱之间的联系，并提示其可能在妊娠期糖尿病的发展过程中发挥多重作用。

### TSK在GDM中的潜在作用机制

TSK在GDM中的作用机制可能涉及多个层面。首先，TSK可能通过影响脂代谢来间接参与GDM的发生与发展。已有研究表明，TSK在肝脏中表达，并通过抑制肝细胞中清道夫受体B1（Srb1）和低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，减少胆固醇的摄取，同时通过下调胆固醇7α-羟化酶（Cyp7α1）等关键酶的表达，抑制胆固醇向胆汁酸的转化，从而影响胆固醇稳态和胆汁酸代谢。这一机制可能解释了TSK与TC和LDL-C之间的显著相关性。

其次，TSK可能通过调控胰岛素信号通路和慢性炎症反应来加剧胰岛素抵抗。在高脂肪饮食诱导的肥胖模型中，TSK缺陷小鼠表现出更好的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受能力，而TSK的过表达则可能导致胰岛素抵抗的加重。这表明TSK可能在胰岛素分泌和敏感性之间起到调节作用，从而影响血糖水平。在GDM患者中，由于胰岛素抵抗的加剧，TSK水平可能随之升高，进一步恶化血糖控制。

此外，TSK可能通过参与炎症反应来促进GDM的发展。肝脏不仅是代谢调节的重要器官，还能够分泌多种炎症因子，这些因子在妊娠期可能被激活，从而影响全身代谢状态。TSK本身具有多种信号传导功能，例如通过调控转化生长因子-β（TGF-β）和Wnt信号通路，参与炎症反应的调节。因此，TSK可能在妊娠期慢性炎症背景下发挥重要作用，进一步加剧胰岛素抵抗和代谢紊乱。

### TSK与脂代谢的相互作用

脂代谢紊乱是GDM发生和发展的重要因素之一。在正常妊娠过程中，孕妇的血脂水平会随着孕期的推进而发生变化，表现为TC、TG、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和LDL-C的升高。然而，GDM患者的脂代谢紊乱更为严重，尤其是TG和VLDL-C的显著升高，以及HDL-C的下降。这些变化可能与胰岛素抵抗的加重有关，导致脂肪分解障碍和脂质合成增加。

TSK在脂代谢中的作用已被多项研究证实。TSK通过影响胆固醇的摄取和转化，可能在调节血脂水平方面发挥关键作用。例如，TSK能够通过抑制Srb1和LDLR的表达，减少肝脏对胆固醇的摄取，同时通过下调Cyp7α1的活性，影响胆固醇向胆汁酸的转化。这种作用可能解释了TSK与TC和LDL-C之间的显著相关性。此外，TSK还可能通过影响脂肪组织的代谢功能，如促进脂肪分解或抑制脂肪合成，从而影响整体脂代谢状态。

值得注意的是，TSK的表达水平在高脂肪饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中显著升高，这表明TSK可能在肝脏脂肪变性和炎症过程中起到重要作用。然而，在GDM患者中，TSK的升高可能并非直接由脂肪变性引起，而是与胰岛素抵抗、慢性炎症以及代谢紊乱的综合作用有关。因此，TSK可能在GDM的脂代谢异常中扮演双重角色，既可能是肝脏代谢失衡的产物，也可能是加剧代谢紊乱的驱动因素。

### TSK与胰岛素抵抗的关联

胰岛素抵抗是GDM的核心病理特征之一，其发生与多种因素相关，包括激素水平的变化、脂肪组织的代谢异常以及慢性炎症反应。TSK在胰岛素抵抗中的作用已引起广泛关注。在高脂肪饮食诱导的肥胖模型中，TSK缺陷小鼠表现出更好的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受能力，而TSK的过表达则可能导致胰岛素抵抗的加重。这表明TSK可能在胰岛素信号通路的调节中发挥重要作用。

在临床研究中，TSK水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和血糖控制指标（如HbA1c）之间存在显著相关性。此外，TSK还与β细胞功能下降相关，这可能进一步加重GDM患者的血糖控制难度。因此，TSK可能通过影响胰岛素分泌和敏感性，间接参与GDM的发生与发展。这一发现为理解GDM的发病机制提供了新的视角，并提示TSK可能成为评估胰岛素抵抗和血糖控制的重要生物标志物。

### TSK与肝功能的潜在联系

TSK不仅与脂代谢相关，还可能与肝功能的异常变化有关。已有研究表明，TSK水平与肝脏纤维化的严重程度之间存在显著关联。在GDM患者中，由于胰岛素抵抗的加重和慢性炎症反应的激活，肝脏可能处于一种应激状态，进而导致TSK水平的升高。TSK的升高可能反映了肝脏对代谢压力的适应性反应，但这种适应性反应可能在GDM患者中失衡，导致TSK水平异常升高。

此外，TSK还可能通过影响肝细胞的代谢功能，进一步加剧肝脏疾病的发生。例如，在非酒精性脂肪肝模型中，TSK的表达水平显著升高，这可能与其在肝脏中的代谢调节作用有关。然而，TSK的具体作用机制仍需进一步研究，尤其是在妊娠期肝脏功能变化的背景下。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究为TSK在GDM中的作用提供了初步证据，但仍存在一定的局限性。首先，研究样本量相对较小，且仅来自单一中心，这可能影响研究结果的普适性。其次，本研究未对胎盘组织中的TSK水平进行分析，而胎盘作为妊娠期重要的代谢调节器官，其TSK表达可能与母体代谢状态密切相关。因此，未来研究可以进一步探讨胎盘TSK水平的变化及其与母体代谢指标之间的关系。

此外，研究还发现TSK与TC之间的显著相关性，而与其他脂代谢指标如TG的关联则在多重比较校正后不再显著。这一现象可能与TSK在胆固醇代谢中的特异性作用有关。在妊娠期，由于母体对能量的需求增加，肝脏可能通过调节胆固醇代谢来维持能量供应。TSK作为肝脏分泌的代谢调节因子，可能在这一过程中发挥重要作用。然而，TSK对TG的具体影响仍需进一步研究，尤其是在不同孕期和不同代谢状态下的表现。

未来的研究方向可以包括以下几个方面：一是纵向追踪TSK水平在妊娠期和产后的变化，以评估其在疾病进展和恢复中的动态作用；二是构建结合肝源性因子和脂代谢组的预测模型，以提高对GDM的早期诊断和风险评估能力；三是利用遗传学方法进行因果推断，以明确TSK在GDM发生和发展中的具体作用机制；四是探索TSK与胎盘生物学特性之间的关系，以及其对胎儿发育和母婴结局的影响。

### 结论与展望

综上所述，本研究首次揭示了TSK在GDM中的潜在作用，发现GDM患者血清TSK水平显著高于正常妊娠对照组，并且TSK水平与多种代谢参数如DBP、ALT、Dbil、FT3、1hPG、LDL-C和TC之间存在显著相关性。这些结果提示TSK可能在GDM的代谢紊乱中扮演重要角色，尤其是在脂代谢和胰岛素抵抗方面。然而，由于研究方法的局限性，TSK在GDM中的具体作用机制仍需进一步探讨。

未来的研究应更加注重多中心、大样本的临床试验，以提高研究结果的可靠性和适用性。同时，结合动物模型和体外实验，可以更深入地揭示TSK在代谢调控中的分子机制。此外，探索TSK与胎盘生物学特性之间的关系，以及其对母婴健康的影响，将有助于全面理解TSK在GDM中的作用，并为临床干预提供新的思路。随着对TSK研究的不断深入，其在GDM的预防、诊断和治疗中的应用前景也将更加广阔。