GnRH-a预处理剂量与多囊卵巢综合征（PCOS）患者冻融囊胚移植结果：一项回顾性队列研究

《International Journal of Women's Health》：GnRH-a Pretreatment Doses and Frozen-Thawed Blastocyst Transfer Outcomes in PCOS Patients: A Retrospective Cohort Study

　　多囊卵巢综合征（PCOS）患者行玻璃化冷冻胚胎移植（FET）时，1.5 mg或3.75 mg促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）预处理联合激素替代疗法（HRT）与单纯HRT相比，妊娠结局无显著差异，胚胎移植数量是妊娠成功的主要影响因素。

　　在生殖医学领域，多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是影响育龄女性最常见的内分泌代谢疾病之一。该病症通常表现为排卵障碍、雄激素水平升高以及胰岛素抵抗等特征，这些因素共同导致了女性生育能力的下降。由于PCOS患者在进行辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology, ART）时面临较高的卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS）风险，因此国际上普遍建议在计划进行ART治疗时采用胚胎冷冻技术，以降低OHSS发生率并保持累积活产率。近年来，冻融胚胎移植（Frozen Embryo Transfer, FET）因其能够避免高雌激素状态，同时促进胚胎与子宫内膜之间的同步性，被认为可能改善PCOS患者的妊娠结局。然而，关于如何优化FET期间的子宫内膜准备方案，尤其是GnRH激动剂（GnRH agonist）预处理剂量的选择，仍然存在争议。

本研究旨在探讨两种不同剂量的GnRH激动剂（1.5 mg和3.75 mg）联合激素替代治疗（Hormone Replacement Therapy, HRT）对PCOS患者FET妊娠结局的影响。研究纳入了2022年7月至2024年6月期间，在广西医科大学第三附属医院生殖中心接受FET治疗的555个周期，并根据子宫内膜准备方案将这些周期分为三组：仅使用HRT组、1.5 mg GnRH-a + HRT组以及3.75 mg GnRH-a + HRT组。通过回顾性分析，研究者比较了各组在基线特征、胚胎移植参数以及妊娠结局方面的差异，并采用多变量逻辑回归模型对潜在的混杂因素进行了调整。

在基线特征方面，三组患者在年龄、不孕持续时间、体重指数（Body Mass Index, BMI）、胚胎移植开始日的雌二醇（E2）和促黄体生成素（LH）水平、移植日的子宫内膜厚度、移植日的E2水平以及雌二醇戊酸酯使用天数等方面均无显著差异（P > 0.05）。这表明各组在研究开始前的生理状态具有良好的可比性，为后续分析奠定了基础。然而，值得注意的是，在1.5 mg GnRH-a + HRT组中，双胚胎移植（Double Embryo Transfer, DET）的比例显著高于其他两组（P < 0.001）。这一发现可能与该组患者在子宫内膜准备过程中更早地达到适宜的内膜厚度有关，也可能反映了医生在该组中更倾向于进行双胚胎移植以提高妊娠率的策略。

在妊娠结局方面，研究结果显示，三组之间的植入率、临床妊娠率、早期流产率以及异位妊娠率均未表现出显著差异（P > 0.05）。具体而言，植入率分别为54.17%、46.81%和56.73%；临床妊娠率分别为57.68%、57.43%和63.70%；早期流产率分别为11.41%、13.24%和9.30%；异位妊娠率分别为1.09%、0.00%（修订为<0.01%）和1.16%。尽管这些数值在统计学上并未显示出显著差异，但它们仍为临床实践提供了有价值的参考。例如，1.5 mg GnRH-a + HRT组的临床妊娠率略低于HRT-alone组和3.75 mg GnRH-a + HRT组，但这一差异并未达到统计学显著水平。此外，异位妊娠率在1.5 mg GnRH-a + HRT组中最低，而3.75 mg组则略高于HRT-alone组。这些结果提示，GnRH-a预处理可能在一定程度上对降低异位妊娠风险有所帮助，但其效果并不明显。

进一步的多变量逻辑回归分析显示，胚胎移植数量是唯一显著影响临床妊娠结局的因素（P < 0.001）。这一发现强调了在FET过程中，胚胎数量对妊娠成功率的重要性。尽管GnRH-a预处理在某些研究中被认为能够改善子宫内膜的接受性，从而提高妊娠率，但本研究的结果表明，这种改善并未在统计学上得到验证。因此，研究者认为，对于PCOS患者而言，优化胚胎质量和移植技术可能比依赖GnRH-a预处理更为关键。

在子宫内膜准备方法方面，HRT-alone组采用的是标准的激素替代方案，即在月经周期第2-3天开始口服雌二醇戊酸酯，每日2 mg，连续服用5天后增加至3 mg，每日两次。当子宫内膜厚度达到7 mm以上时，会启动孕酮补充，以促进子宫内膜向分泌期转化。而在1.5 mg GnRH-a + HRT组和3.75 mg GnRH-a + HRT组中，患者在月经周期第2-3天首先接受口服雌二醇制剂（Femoston）21天，随后进行GnRH-a注射以实现垂体下丘脑抑制。28天后，患者再次接受激素水平和子宫内膜厚度的评估，若满足特定的下丘脑抑制标准（如FSH < 5 mIU/mL、LH < 5 mIU/mL、E2 < 50 pg/mL、P < 1 ng/mL以及无卵巢囊肿），则开始使用与HRT-alone组相同的雌二醇戊酸酯方案进行子宫内膜准备。

胚胎的冷冻与解冻过程遵循标准的玻璃化冷冻技术。在胚胎移植当天，解冻后的囊胚会根据Gardner评分系统进行分级，分为6个阶段。其中，Stage 1为早期囊胚，Stage 2为半扩展囊胚，Stage 3为完全扩展囊胚，Stage 4为扩展囊胚，Stage 5为孵化囊胚，Stage 6为完全孵化囊胚。进一步的评估还包括对内细胞团（Inner Cell Mass, ICM）和滋养层（Trophectoderm, TE）的分级。ICM分级为A（紧密排列，细胞数量多）、B（松散排列，细胞数量适中）、C（细胞数量极少，可能有退化迹象）和D（无可见的ICM）。TE分级则为A（细胞数量多，形成紧密上皮）、B（细胞数量少，形成松散上皮）和C（细胞数量极少，常有退化）。达到Stage 3或以上，并且ICM和TE评分均为C或以上等级的囊胚被认为具有较高的移植潜力，被定义为高质量囊胚。如果ICM和TE评分的组合达到3BB或以上，则被归类为高质量囊胚。

在妊娠结局的评估方面，研究者通过测量胚胎移植后12天的β-hCG水平来确认妊娠。若检测结果呈阳性，则继续维持激素补充。临床妊娠则通过移植后第28天的经阴道超声（Transvaginal Ultrasound, TVUS）确认，表现为存在妊娠囊和原始心管搏动。一旦临床妊娠被确认，雌二醇戊酸酯的剂量将逐步减少并最终停用，而孕酮补充则在妊娠9周时开始减量，并在10-11周时完全停用。

本研究的结果对临床实践具有重要的指导意义。首先，它表明在PCOS患者中，使用1.5 mg或3.75 mg剂量的GnRH-a进行预处理并不能显著提高FET的妊娠率或降低流产率。这一发现与之前的一些研究结果相吻合，即某些研究认为GnRH-a预处理对PCOS患者的FET妊娠结局没有明显改善作用。例如，Wu等人的荟萃分析和Luo等人的一项随机对照试验均未发现GnRH-a预处理在FET中的优势，反而指出其可能增加患者的治疗成本。此外，本研究还强调了胚胎移植数量对妊娠成功率的关键影响，这为临床医生在制定个体化治疗方案时提供了新的思路。

从临床角度来看，HRT-alone方案因其操作简便、成本较低而被广泛应用于PCOS患者的FET治疗。然而，HRT的一个潜在局限是自发性卵泡发育的风险，这可能导致周期取消。此外，PCOS患者体内较高的雄激素水平和升高的LH水平可能促使子宫内膜过早进入分泌期，从而提前关闭着床窗口，降低临床妊娠率。相比之下，GnRH-a预处理可以通过抑制垂体功能，减少自发性排卵的发生，同时有助于维持子宫内膜的稳定性。尽管如此，本研究并未发现GnRH-a预处理在提高妊娠率或降低流产率方面具有显著优势，这可能与不同剂量的GnRH-a在抑制LH水平和调节局部炎症环境方面的效果存在差异有关。

此外，研究中提到的胚胎移植数量对妊娠结局的显著影响也值得进一步探讨。在1.5 mg GnRH-a + HRT组中，双胚胎移植的比例较高，这可能部分抵消了低剂量GnRH-a预处理的潜在负面影响。因此，临床医生在选择胚胎移植数量时，需要综合考虑患者的个体情况、胚胎质量以及子宫内膜的准备状态，以实现最佳的妊娠结局。这也提示我们，在未来的研究中，应更加关注胚胎质量的优化和移植技术的改进，而非仅仅依赖于GnRH-a预处理。

本研究的局限性在于其回顾性设计和单中心的数据来源，这可能导致某些混杂因素未被充分控制。例如，不同医生在胚胎移植决策中的偏好可能会影响结果的准确性。此外，由于研究仅限于单中心，其结论可能无法完全推广到其他地区或不同医疗环境。因此，未来的研究应更多地采用前瞻性、多中心的随机对照试验，以更全面地评估GnRH-a预处理在PCOS患者FET中的实际效果，并探索特定亚组患者是否可能从不同剂量的GnRH-a预处理中获益。

总体而言，本研究为PCOS患者在FET治疗中的子宫内膜准备方案提供了重要的实证依据。它表明，尽管GnRH-a预处理在理论上可能有助于改善子宫内膜的接受性，但在实际操作中，其对妊娠结局的影响并不显著。因此，临床医生在制定治疗方案时，应更加关注胚胎质量的提升和移植技术的优化，而不是过度依赖GnRH-a预处理。这不仅有助于提高治疗的成功率，还能减少患者的医疗负担和药物暴露，从而改善整体的治疗体验。未来的研究应进一步探索GnRH-a预处理与其他治疗方法的协同作用，以及如何在不同患者群体中实现更精准的个体化治疗。