超越心血管疾病：残余胆固醇作为骨关节炎的新风险因素

《Frontiers in Nutrition》：Beyond cardiovascular disease: remnant cholesterol as a novel risk factor for osteoarthritis

　　一项基于英国长期老龄化队列研究（ELSA）的前瞻性队列分析发现，剩余胆固醇（RC）水平与中老年人群骨关节炎（OA）发病风险呈正相关，且该关联主要由体重指数（BMI）介导，占比约84%。调整BMI后，RC与OA的独立关联不再显著。研究揭示了代谢因素通过肥胖相关机制影响OA发展的路径，为早期预防策略提供了依据。

　　骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球中老年人群中导致功能障碍和残疾的主要原因之一，随着人口老龄化趋势的加剧，其患病率持续上升，给公共卫生系统带来了沉重的负担。传统上，OA被视为一种由机械性磨损引发的退行性疾病，但近年来的研究表明，其发病机制涉及复杂的代谢异常、脂质紊乱以及低度系统性炎症等多重因素。这些发现推动了对OA与其他慢性代谢性疾病的潜在联系进行更深入的探索。本研究聚焦于一种特殊的脂质指标——残余胆固醇（Remnant Cholesterol, RC），探讨其与OA风险之间的关系，并进一步分析BMI在其中的中介作用。

RC是指富含甘油三酯的脂蛋白残余物（如极低密度脂蛋白VLDL、乳糜微粒残余物和中间密度脂蛋白IDL）中的胆固醇含量，通常通过测量血清甘油三酯水平并除以2.2来估算（单位为mmol/L）。已有研究表明，RC水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病、肾功能障碍以及某些炎症性关节疾病（如类风湿性关节炎）存在显著关联。然而，RC与OA之间的关系尚未得到充分研究，尤其是缺乏大规模的前瞻性数据支持。因此，本研究利用英国老龄化研究（English Longitudinal Study of Ageing, ELSA）的数据，系统评估RC水平与中老年人群中OA发生风险之间的联系，并通过中介分析揭示BMI在其中的作用。

ELSA是一项覆盖英国50岁以上社区居民的全国性前瞻性队列研究，自2002年起持续追踪参与者的健康状况、社会经济背景及生活方式等信息。本研究纳入了2004–2005年（ELSA Wave 2）作为基线数据，筛选出当时无OA病史的参与者，并随访至2018–2019年（ELSA Wave 9）。经过严格的纳入和排除标准，最终纳入分析的样本为2,205名参与者。在长达13.6年的中位随访期间，研究者共识别出1,100例新发OA病例。这一数据为探索RC与OA之间的潜在联系提供了有力的证据基础。

研究结果表明，较高的RC水平与OA风险之间存在显著的正向关联。具体而言，在调整了多种潜在混杂因素后，RC每增加1 mmol/L，OA发生风险升高约1–2%。当RC被分为四个四分位数时，最高四分位数（Q4）与最低四分位数（Q1）相比，OA风险显著增加（风险比HR = 1.27，95%置信区间CI为1.07–1.52）。进一步的限制性立方样条（Restricted Cubic Splines, RCS）分析显示，RC与OA之间存在线性剂量反应关系，而非非线性关系（非线性P值为0.108）。这表明RC对OA的影响具有一定的连续性和可预测性。

值得注意的是，研究者通过中介分析发现，BMI在RC与OA的关联中起到了关键作用。具体而言，BMI解释了RC与OA之间约84%的效应，这表明RC对OA风险的影响主要通过BMI所代表的肥胖相关机制（如机械负荷和低度炎症）实现。此外，性别分层分析显示，BMI的中介作用在男性中更为显著（解释约62%的效应），而在女性中则未观察到显著的中介效应。这一结果提示RC与OA的关联可能在不同性别群体中表现出差异性，但整体上BMI是主导的中介因素。

进一步的亚组分析显示，RC与OA的关联在不同的人口学、生活方式及健康状态群体中基本一致，且各亚组之间的交互作用均不显著（所有交互作用P值均大于0.05）。这一结果支持了RC与OA之间存在普遍的正向关联，且BMI在其中的作用具有较强的稳健性。然而，在肥胖亚组中，RC与OA的关联并未显著增强，这可能意味着在已存在高BMI的情况下，RC对OA的独立预测作用较弱。因此，RC可能更多地作为BMI的标志物，而非独立的致病因素。

从机制角度来看，RC与OA之间的联系可能通过多种代谢和炎症途径实现。肥胖不仅增加了关节的机械负荷，还通过释放多种炎症因子（如瘦素、肿瘤坏死因子等）促进了全身性低度炎症，进而影响关节组织的健康。此外，脂质代谢紊乱可能通过促进脂质沉积、干扰细胞外基质的稳定性等途径，直接加速OA的病理进程。RC作为脂质代谢异常的一个重要指标，可能在这些过程中扮演关键角色。

本研究的发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，RC被识别为一种可调节的代谢生物标志物，这为OA的早期风险评估和干预提供了新的视角。其次，研究结果强调了代谢紊乱与肥胖在OA发病机制中的协同作用，提示在OA的预防策略中，应同时关注RC水平的控制和体重管理。此外，研究还指出，尽管RC与OA之间存在一定的关联，但其独立预测作用较为有限，这可能意味着在已知BMI风险的情况下，RC的临床价值更多体现在其作为代谢健康指标的作用。

本研究的局限性也需要加以说明。首先，由于仅使用了单次基线测量的数据，无法准确捕捉RC和BMI随时间变化的动态过程，因此可能存在回归稀释效应，即低估了RC与OA之间的实际关联。其次，OA的诊断主要依赖于自我报告或医生诊断，缺乏系统性的影像学验证，这可能引入回忆偏差或分类错误。最后，研究未能对OA的结构亚型或进展情况进行深入分析，未来研究应结合影像学数据和炎症标志物，以更全面地揭示RC对OA的影响机制。

综上所述，本研究在英国老龄化队列中首次系统评估了RC与OA之间的关系，发现RC水平升高与OA风险增加显著相关，但这种关联在调整BMI后基本消失，提示BMI在其中起到了核心的中介作用。研究结果支持了“代谢–肥胖–OA”这一潜在的发病机制，并为未来的OA预防策略提供了新的思路。尽管存在一定的局限性，但本研究仍为理解RC在OA中的作用提供了重要的证据基础，也为相关领域的进一步研究指明了方向。未来的研究应关注RC的动态变化、其在不同人群中的差异性影响，以及通过干预手段降低RC水平对OA风险的潜在影响。同时，结合更精确的诊断工具和长期随访数据，将有助于更深入地揭示RC与OA之间的复杂关系，为制定有效的预防和治疗策略提供科学依据。