综述：当前SARS-CoV-2疫苗中免疫刺激佐剂和纳米佐剂的效力：综述

《Health Science Reports》：Efficacy of Immunostimulatory Adjuvants and Nano-Adjuvants in Current SARS-CoV-2 Vaccines: A Comprehensive Review

　　SARS-CoV-2疫苗需应对病毒变异、免疫衰减及安全性挑战，免疫佐剂与纳米佐剂通过增强Th1免疫应答、优化抗原呈递与免疫记忆，提升疫苗效力并减少不良反应。铝佐剂、MF59、AS01/AS03等传统佐剂及Delta Inulin、TLR激动剂、rOv-ASP-1等新型佐剂协同作用，可平衡Th1/Th2免疫应答，降低肺损伤风险，延长免疫保护。纳米佐剂如脂质纳米颗粒、金纳米颗粒通过调控抗原释放与呈递，实现高效免疫且节省抗原剂量。研究证实，整合佐剂的疫苗在动物模型中能诱导高滴度中和抗体，并减少免疫病理反应，为开发安全、广谱、长效的新冠疫苗提供重要策略。

　　SARS-CoV-2，一种属于冠状病毒科的病毒，自2019年12月在中国武汉首次被发现以来，迅速在全球范围内传播，引发了严重的公共卫生危机。尽管各国采取了广泛的防控措施，包括隔离、社交距离和大规模检测，但病毒的持续变异和传播能力使得疫苗研发成为应对疫情的核心策略。当前的疫苗在一定程度上缓解了疫情，但仍面临一些挑战，如对新变种的保护效果下降、免疫持久性不足以及免疫反应偏向某些类型，如Th2型，可能导致免疫病理反应。因此，科学家们正在探索更有效的疫苗佐剂，以增强免疫应答、优化疫苗性能，并确保其在不同人群中的安全性和广泛适用性。

疫苗佐剂是一种用于增强疫苗免疫原性的辅助成分，能够显著提升机体对疫苗抗原的识别和反应能力。佐剂的作用机制复杂，涉及多种免疫途径的激活，包括先天免疫和适应性免疫。先天免疫系统通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）来启动免疫反应，而适应性免疫则包括体液免疫和细胞免疫，分别由B细胞和T细胞介导。通过合理选择和设计佐剂，可以促进更全面的免疫应答，从而提高疫苗的有效性，并减少对高剂量抗原的需求。

在现有研究中，多种佐剂系统被评估用于增强SARS-CoV-2疫苗的免疫应答。铝盐（如铝氢氧化物，即alum）是一种历史悠久且广泛使用的佐剂，其作用机制尚不完全明确，但研究表明它能通过在接种部位形成抗原储库，延长抗原与抗原呈递细胞（APCs）的接触时间，从而增强免疫反应。铝盐在提升抗体水平方面表现出显著效果，尤其在增强中和抗体的产生方面。然而，铝盐可能引发过度的Th2型免疫反应，从而导致免疫增强现象（ADE），这是一种潜在的免疫病理反应，可能增加病毒感染的风险。因此，结合其他佐剂（如CpG寡核苷酸）以平衡Th1和Th2反应，成为优化铝盐佐剂效果的重要方向。

油包水（W/O）和水包油（O/W）类佐剂系统，如MF59、AS01/AS03和Montanide ISA-51，已被广泛用于多种疫苗的开发。MF59是一种含有角鲨烯和表面活性剂的油包水佐剂，它不仅能够增强抗体水平，还能促进T细胞反应，尤其是CD4+ T细胞的激活。这种佐剂在增强流感疫苗、SARS-CoV疫苗和新冠疫苗的免疫应答方面表现突出。AS01和AS03则是由葛兰素史克（GSK）开发的另一种油包水佐剂系统，它们包含脂多糖（LPS）和皂苷（如QS-21），能够同时激活先天免疫和适应性免疫。研究显示，AS01B在某些实验中比AS03A更能增强免疫反应，而与铝盐相比，这类佐剂可能更安全，因为它在动物实验中未引发肺部或肝脏的显著损伤。

多糖类佐剂，如delta inulin（Advax），因其良好的热稳定性和免疫刺激特性而受到关注。这类佐剂在高温度环境下依然保持活性，使其适用于疫苗在运输和储存过程中难以维持低温链的情况。delta inulin能够促进Th1和Th2型免疫反应，从而增强疫苗的整体免疫效果。在实验中，与铝盐相比，delta inulin结合CpG寡核苷酸的疫苗组合在不引起肺部损伤的情况下显著提升了中和抗体水平，这表明其在新冠疫苗中的应用具有潜力。

此外，Toll样受体（TLR）激动剂，如CpG寡核苷酸、dsRNA、LPS等，也被研究用于增强疫苗的免疫应答。TLR激动剂通过激活先天免疫系统中的模式识别受体（PRRs），促进炎症因子和I型干扰素的释放，从而增强抗原呈递和T细胞反应。研究发现，某些TLR激动剂，如CpG 1018，能够有效促进Th1型免疫反应，降低ADE的风险。例如，当CpG ODN与SARS-CoV疫苗抗原结合使用时，能够显著提升IgG2a抗体水平和IFN-γ的产生，从而增强疫苗的保护效果。

在新型疫苗平台的背景下，纳米佐剂系统也展现出广阔的应用前景。纳米材料，如脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物纳米颗粒和金属纳米颗粒，因其可调节的物理化学性质和增强抗原呈递的能力，成为疫苗开发的重要方向。LNP被广泛用于mRNA疫苗中，如辉瑞的BNT162b2和莫德纳的mRNA-1273，这些疫苗通过将mRNA包裹在纳米颗粒中，不仅保护了mRNA免受降解，还通过激活先天免疫系统，增强了疫苗的免疫原性。研究表明，纳米佐剂能够延长抗原的释放时间，提高免疫反应的持续性，并且在某些情况下能够减少对高剂量抗原的需求。例如，与传统铝盐佐剂相比，纳米佐剂在实验中表现出更强的体液和细胞免疫反应，同时降低了不良反应的发生率。

除了上述佐剂系统，一些新型的重组蛋白佐剂，如来自线虫Onchocerca volvulus的rOv-ASP-1，也引起了研究者的关注。这种佐剂能够同时诱导Th1和Th2型免疫反应，具体取决于所使用的抗原。在某些实验中，rOv-ASP-1与SARS-CoV的S蛋白或RBD疫苗结合使用时，能够显著提升中和抗体水平，并减少抗原特异性免疫反应的副作用。此外，Protollin作为一种来源于志贺氏痢疾杆菌的LPS蛋白酶体，也被用于增强疫苗的免疫应答。Protollin能够诱导系统性IgG和黏膜IgA的产生，从而提高疫苗对呼吸道病毒的保护效果。在实验中，Protollin与SARS-CoV的S蛋白结合使用时，能够显著提升抗体水平，甚至在某些情况下优于传统的铝盐佐剂。

在SARS-CoV-2疫苗的开发过程中，研究者们还探索了多种新兴的佐剂策略，包括结合不同抗原和佐剂的复合疫苗设计。例如，某些研究发现，将SARS-CoV的S蛋白与特定的佐剂结合使用，可以显著增强疫苗的中和能力，同时避免引发免疫病理反应。此外，针对MERS-CoV和SARS-CoV的疫苗研究也为SARS-CoV-2疫苗提供了重要的参考。在这些研究中，一些佐剂系统，如MF59、AS01和Montanide ISA-51，被证明能够有效提升疫苗的免疫原性，并且在动物实验中显示出良好的安全性和耐受性。

尽管现有疫苗已经在全球范围内大规模应用，但它们仍存在一些局限性，包括对新变种的保护效果下降、免疫持久性不足以及在不同人群中免疫反应的不均衡。为了克服这些问题，科学家们正在开发更加高效、安全和持久的疫苗佐剂。这些佐剂不仅能够增强免疫应答，还能通过优化抗原的递送方式，减少疫苗的剂量需求，从而降低生产成本和储存难度。同时，新型佐剂的引入也为疫苗的适应性提供了更多可能性，例如通过促进Th1型免疫反应，减少免疫系统的过度激活，从而降低潜在的不良反应。

随着对疫苗佐剂研究的深入，越来越多的证据表明，合理选择和设计佐剂对于开发高效、安全的SARS-CoV-2疫苗至关重要。传统的铝盐佐剂虽然在某些疫苗中表现良好，但其可能引发的Th2型免疫反应和潜在的免疫病理风险仍然需要进一步优化。而油包水和水包油佐剂系统则在增强免疫应答的同时，减少了对肺部的损伤。多糖类佐剂，如delta inulin，因其良好的热稳定性和免疫增强特性，成为应对疫苗运输和储存挑战的潜在解决方案。TLR激动剂通过激活先天免疫系统，能够有效提升疫苗的免疫原性，同时促进Th1型反应，降低ADE的风险。纳米佐剂则以其独特的物理化学特性，展现出在增强抗原呈递、延长免疫反应和减少剂量需求方面的巨大潜力。

综上所述，疫苗佐剂在SARS-CoV-2疫苗开发中扮演着至关重要的角色。通过合理选择和设计佐剂，可以显著提升疫苗的免疫应答能力，优化其安全性和有效性，并确保其在不同人群中的广泛适用性。未来的研究将继续探索更多类型的佐剂系统，以应对病毒变异带来的挑战，并推动更安全、更有效的疫苗研发。同时，随着生物技术和纳米技术的发展，新型佐剂的应用将进一步拓展，为全球范围内的疫苗开发提供更加坚实的基础。