综述：巨噬细胞表型转换与肥胖相关的代谢风险：机制与靶点

《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》：Macrophage Phenotypic Switch and Obesity-Associated Metabolic Risk: Mechanisms and Targets

　　肥胖相关代谢功能障碍与慢性低度炎症（代谢炎症）密切相关，主要由脂肪组织（AT）稳态失衡驱动。AT巨噬细胞（ATMs）作为先天性免疫系统的关键组分，通过极化调控炎症进程：健康状态下ATMs以抗炎M2表型为主，支持组织稳态；而肥胖时ATMs向促炎M1表型转化，形成crown-like结构（CLSs），加剧局部和全身炎症，导致胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2D）等代谢异常。核心机制涉及HIF-1α、PPARγ等转录因子调控，以及脂质过载、缺氧等微环境变化诱导的代谢重编程。研究还发现CD9+和Trem2+脂质相关巨噬细胞（LAMs）在AT重塑和炎症调节中起双重作用。治疗靶点包括抑制NF-κB/HIF-1α、激活PPARγ/STAT6，以及靶向CLSs中的特殊巨噬细胞亚群。

　　在现代医学研究中，肥胖及其引发的代谢紊乱已被广泛认为是多种慢性疾病的根源。近年来，科学家们发现，肥胖不仅导致能量过剩，还与慢性低度炎症密切相关，这种炎症被称为“metaflammation”，即与代谢相关的炎症。在肥胖过程中，脂肪组织（AT）的结构和功能发生变化，如缺氧、机械应力和脂质堆积，这些变化不仅改变了脂肪细胞自身的代谢状态，还促进了免疫细胞的浸润，特别是巨噬细胞的显著增加。这种巨噬细胞的极化变化是脂肪组织炎症的关键机制之一，进而影响全身代谢功能，增加诸如胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2D）、心血管疾病（CVD）等代谢性疾病的风险。

脂肪组织中的巨噬细胞在健康状态下通常表现出抗炎特性，有助于维持组织稳态和代谢平衡。然而，当脂肪组织因肥胖而扩张时，其内部环境发生改变，导致巨噬细胞向促炎的M1表型转变。M1巨噬细胞通过分泌促炎因子如TNFα、IL-6和IL-1β，以及释放细胞因子和趋化因子，推动局部和全身的炎症反应。这种炎症反应不仅削弱了脂肪组织的修复能力，还进一步影响了代谢信号的传递，从而导致一系列代谢异常。与此同时，脂肪组织中还出现了特殊的结构，如“冠状结构”（CLS），这些结构由大量促炎性巨噬细胞围绕死亡或受损的脂肪细胞形成，成为脂肪组织炎症的重要标志。

在肥胖状态下，脂肪组织的微环境发生变化，不仅影响巨噬细胞的极化，还对其他细胞类型产生深远影响。例如，脂肪细胞的代谢异常会通过释放脂质和炎症因子影响巨噬细胞的功能，而内皮细胞则通过调节免疫细胞的迁移和炎症反应来响应缺氧环境。此外，T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞的活动也受到影响，它们通过不同的信号通路参与脂肪组织炎症的调控。与此同时，脂肪组织中的成纤维细胞和周细胞在细胞外基质（ECM）的重塑和纤维化过程中发挥重要作用，进一步影响巨噬细胞的极化和功能。

脂肪组织中的巨噬细胞不仅在炎症反应中扮演关键角色，还在代谢调节中发挥重要作用。例如，PPARγ是一种关键的转录因子，它在维持脂肪细胞分化和脂质代谢中具有核心作用。PPARγ的表达减少会削弱巨噬细胞的抗炎特性，促进其向促炎性M1表型转变。另一方面，HIF-1α的激活则与脂肪组织中的缺氧环境密切相关，它不仅调控脂肪细胞的代谢适应性，还促进巨噬细胞的极化，加剧炎症反应。因此，HIF-1α和PPARγ之间的相互作用成为研究脂肪组织炎症和代谢紊乱的重要方向。

近年来，研究者还发现了一些新的巨噬细胞亚群，如CD9+和Trem2+的脂质相关巨噬细胞（LAMs）。这些细胞在脂肪组织的重塑和炎症调节中具有双重作用，既参与脂质代谢的调控，又在炎症过程中发挥关键作用。CD9+巨噬细胞能够围绕死亡的脂肪细胞形成冠状结构，并通过释放促炎因子如IL-6、IL-18和TNFα，进一步促进胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍。而Trem2+的LAMs则通过调节脂质处理相关的基因表达，如CD36和PLIN2，有助于减少脂肪组织的炎症和脂质堆积，从而改善代谢状态。

在肥胖相关的代谢风险中，巨噬细胞的极化变化是其核心机制之一。这种变化不仅影响脂肪组织的局部炎症，还通过炎症因子的释放和细胞因子的信号传导，影响全身的代谢平衡。例如，M1巨噬细胞的增加会促进胰岛素信号通路的失衡，从而导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。此外，肥胖还与某些癌症的发生相关，如乳腺癌和结直肠癌，其中M1巨噬细胞通过形成促炎性微环境，可能促进肿瘤的生长和转移。

尽管如此，研究也发现，某些炎症反应在肥胖中具有积极意义。例如，短暂的促炎信号有助于脂肪组织的安全扩张和脂质储存，从而避免脂肪细胞在其他组织中的异常沉积。这种现象提示，脂肪组织中的巨噬细胞极化并非单一的促炎或抗炎状态，而是在不同生理和病理条件下表现出高度的可塑性。因此，理解巨噬细胞极化机制及其在脂肪组织炎症中的作用，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

当前，针对巨噬细胞极化的治疗研究正在逐步深入。例如，通过调控HIF-1α、PPARγ等关键转录因子，可以影响巨噬细胞的极化方向，从而减轻脂肪组织炎症和代谢紊乱。此外，一些小分子药物和生物制剂被开发用于调控炎症相关信号通路，如NF-κB和HIF-1α的抑制剂，或PPARγ和STAT6的激活剂，以促进抗炎性M2表型的形成。同时，基于纳米颗粒的药物递送系统也被用于选择性地靶向肥胖相关的脂肪组织中的巨噬细胞，实现对其极化的精准调控。此外，通过调节肠道与脂肪组织之间的相互作用，如使用益生菌或益生元，可能间接影响巨噬细胞的功能，从而改善脂肪组织的炎症状态和代谢功能。

总体而言，巨噬细胞在脂肪组织中的极化变化是肥胖相关代谢紊乱的核心机制之一。通过深入研究这些细胞的动态行为及其与脂肪组织微环境的相互作用，科学家们正在探索一系列可能的治疗策略，以期有效缓解肥胖引发的慢性炎症和代谢风险。这些研究不仅为理解肥胖的病理生理机制提供了新的视角，也为开发精准、安全的干预手段奠定了基础。