血浆代谢物可能通过SMPD1和SIRT3调节铁死亡（ferroptosis）机制，从而抑制儿童肥胖

《International Journal of Obesity》：Plasma metabolites may inhibit childhood obesity by regulating ferroptosis through SMPD1 and SIRT3

　　通过双向两步孟德尔随机化分析，发现铁死亡相关基因SMPD1、SIRT3抑制儿童肥胖，而GSTZ1、ADAMTS13促进肥胖，血浆代谢物与肥胖间存在因果关系，其中铁死亡机制通过特定代谢物介导的关联占比最高达9.62%。敏感性分析证实结果稳健。

　　

摘要

目的

本研究旨在探讨血浆代谢物与儿童肥胖相关的铁死亡（ferroptosis）基因之间的因果关系，并探索铁死亡相关基因在血浆代谢物与儿童肥胖风险关联中的潜在中介作用。

方法

本研究采用了双向两步孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，利用公开的可用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据集，分析了1400种血浆代谢物、159个铁死亡相关基因与儿童肥胖之间的因果关系。首先，识别出与铁死亡相关基因相关的蛋白质数量性状位点（protein quantitative trait loci, pQTL）数据，以评估血浆代谢物和铁死亡相关基因对儿童肥胖的因果影响。其次，对第一步中确定的铁死亡相关基因和血浆代谢物进行MR分析，以确认其因果关联。元分析主要采用逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）方法，同时使用MR-PRESSO方法检测多效性和异常值。

结果

研究发现4个铁死亡相关基因（SMPD1和SIRT3具有抗肥胖作用，GSTZ1和ADAMTS13具有促肥胖作用）以及9种血浆代谢物与儿童肥胖显著相关（其中6种呈负相关，3种呈正相关）。进一步的中介分析表明，由SMPD1和SIRT3调控的铁死亡机制部分介导了特定血浆代谢物与儿童肥胖之间的关联，最高中介比例为9.62%。敏感性分析证实了结果的稳健性（无异质性或水平多效性），反向孟德尔随机化排除了因果干扰的可能性。

结论

本研究首次通过孟德尔随机化分析揭示了铁死亡相关基因在血浆代谢物与儿童肥胖关联中的潜在中介作用，表明铁死亡机制可能通过调节特定代谢物来影响儿童肥胖风险。这些发现有助于理解铁死亡在儿童肥胖病理机制中的作用，并为儿童肥胖的预防和治疗提供了新的分子靶点和干预策略。