综述：肥胖及其并发症中的脂联素Isthmin-1：最新研究进展

《Life Sciences》：The adipokine Isthmin-1 in obesity and its complications: recent research advances

　　肥胖及其并发症中ism1的代谢调控机制与临床潜力

　　肥胖已成为全球范围内日益严重的公共卫生问题，其与多种代谢紊乱之间存在复杂的关联。尽管近年来在理解肥胖的病理生理机制方面取得了显著进展，但如何在早期预测肥胖及其并发症，并采取有效的预防和治疗策略，仍然存在诸多未解之谜。近年来，一种名为Isthmin-1（ISM1）的新型脂肪因子逐渐受到关注，其在维持代谢稳态方面展现出重要作用。研究表明，在肥胖状态下，ISM1的表达水平显著升高，与身体质量指数（BMI）和内脏脂肪含量密切相关。ISM1不仅能够促进葡萄糖摄取，提高胰岛素敏感性，还能通过抑制脂质合成来缓解肝脂肪变性，这些特性使其成为代谢性疾病研究的重要焦点。

然而，目前关于ISM1的研究仍面临一些挑战。首先，大多数研究依赖于动物模型，而大规模的人体研究相对匮乏。其次，关于性别特异性效应和因果关系的探讨尚不充分，这限制了对ISM1在不同人群中的作用机制的理解。因此，本综述旨在系统总结ISM1在肥胖及其相关代谢疾病中的作用，并探讨其是否能够成为代谢性疾病的诊断标志物和治疗靶点。

肥胖不仅影响个体的健康状况，还对社会经济体系构成重大挑战。根据世界卫生组织（WHO）2022年的报告，欧洲地区约有60%的人口被归类为超重或肥胖，而全球肥胖率自1980年以来已从4.6%上升至14.0%。预计到2035年，高收入国家的严重肥胖率可能从10%上升至20%，这将对医疗系统造成巨大压力。更令人担忧的是，儿童和青少年群体的肥胖率也在全球范围内呈上升趋势，无论是在发达国家还是发展中国家都如此。这一趋势不仅直接影响该人群的生理健康，还增加了他们患心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病的风险。

近年来，脂肪组织的内分泌功能成为肥胖研究的一个重要方向。传统观念认为，脂肪组织只是能量储存的器官，但现代研究揭示了其作为动态内分泌器官的特性，能够分泌多种脂肪因子，如瘦素和脂联素，这些因子在能量代谢和炎症反应等生理与病理过程中发挥关键作用。ISM1作为一种新兴的脂肪因子，最初于2002年在非洲爪蛙（*Xenopus laevis*）胚胎的峡部被发现，随后被确认为一种分泌蛋白。ISM1广泛分布于多种组织中，尤其在脂肪细胞中表达水平较高，这表明其在代谢调节中具有重要地位。

从结构上看，ISM1是一种分子量约为60kDa的分泌蛋白，其N端具有疏水性信号肽，这对于其分泌过程至关重要。ISM1基因位于人类染色体20（20p12.1），其编码的蛋白质包含两个主要的功能结构域：位于中心的血小板反应蛋白1型重复（TSR1）结构域和C端与黏附相关蛋白（AMOP）结构域。TSR1结构域由约60个氨基酸组成，具有抗炎和抗血管生成的作用，而AMOP结构域则与细胞黏附和迁移相关。这些结构域的多样性反映了ISM1在多种生理和病理过程中的多功能性。

在生理功能方面，ISM1被发现与多种代谢调节过程密切相关。在肥胖模型中，高脂肪饮食（HFD）显著提高了脂肪组织中ISM1的表达水平，这种表达水平在长期暴露于HFD后可增加30倍以上。这一现象可能与肥胖引发的代谢应激或炎症信号有关，表明ISM1在组织特异性应对营养过剩方面可能发挥关键作用。在人体研究中，循环系统中的ISM1水平与BMI和总体脂肪量呈正相关，提示其在整体脂肪积累中的重要性。此外，ISM1的水平还与皮下脂肪面积和皮下脂肪与内脏脂肪的比例有关，但与内脏脂肪面积本身无显著关联。这表明ISM1可能主要由皮下脂肪细胞分泌，并通过内分泌机制影响全身代谢过程。

在肥胖相关并发症的研究中，ISM1在2型糖尿病（T2DM）中的作用尤为引人关注。T2DM是一种全球性的慢性代谢性疾病，其特征包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足和高血糖。随着肥胖和不健康生活方式的增加，T2DM的发病率持续上升。研究发现，ISM1在T2DM的发病机制中可能起到保护作用，流行病学研究显示，循环系统中ISM1水平的升高与T2DM风险的降低相关。这一发现表明ISM1可能在代谢调节和疾病预防中发挥重要作用。在分子机制层面，ISM1通过激活PI3K-AKT信号通路，独立于经典胰岛素受体（IR）或胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的激活，促进AKT在Ser473位点的磷酸化。这一过程不仅改善了脂肪组织中的葡萄糖摄取，还增强了外周组织的胰岛素敏感性。此外，ISM1还通过增加葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达来提高葡萄糖摄取能力，从而改善胰岛素敏感性。值得注意的是，ISM1水平与葡萄糖代谢之间的关系存在性别特异性差异，女性中ISM1与餐后高血糖的关联更为显著，这可能与激素水平和代谢反应的差异有关。

ISM1在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和血脂异常中的作用也引起了广泛关注。MASLD，即非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是由于肝脏中脂质过度积累而引起的疾病，近年来被重新命名为MASLD以强调其代谢病因。研究表明，ISM1能够通过抑制脂质合成和增强胰岛素敏感性来缓解肝脂肪变性。在临床和实验研究中，ISM1的水平与血糖代谢标志物如糖皮质激素结合球蛋白（adipsin）和I型胶原蛋白C端肽（CTx）呈正相关，这表明ISM1可能在更广泛的代谢调节中发挥作用。在分子层面，ISM1通过抑制SREBP-1c的裂解和激活，从而减少脂质合成相关的酶活性，如脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）。同时，ISM1还能激活mTORC1-S6信号通路，促进肝脏细胞代谢从脂质合成向蛋白质合成的转变。此外，ISM1通过抑制ChREBPβ和PGC1β的表达进一步限制肝脏中的脂质积累。这些机制表明，ISM1在MASLD和血脂异常的调控中具有双重作用，可能成为治疗这些疾病的新靶点。

在心血管疾病方面，ISM1展现出潜在的保护作用。肥胖是心血管疾病（CVD）的重要可改变风险因素，其全球发病率的上升显著增加了疾病的负担。研究表明，ISM1在心肌缺血再灌注（I/R）损伤模型中具有显著的保护作用，其过表达能够显著减轻心肌梗死后炎症和纤维化。相反，ISM1的缺乏则会加重心脏损伤。此外，重组ISM1（rISM1）在缺血再灌注前或后给予均可有效减轻急性心肌损伤，并改善心脏功能恢复。分子机制上，ISM1通过增强糖酵解代谢和激活SIRT1去乙酰化酶发挥作用，提高心肌细胞的葡萄糖摄取能力，从而增强能量代谢，减少细胞衰老标志物，改善心脏收缩和舒张功能。同时，ISM1还通过激活cGMP-PKG通路减少缺血再灌注损伤，提高心脏功能恢复能力。此外，ISM1还能通过调节GRP78-Src信号通路增加血管通透性，这可能与动脉粥样硬化和内皮屏障功能障碍有关。在缺氧条件下，ISM1进一步通过调节HIF-1活性增加血管高通透性，尤其是在肺部内皮细胞中。这些发现表明，ISM1在心血管系统的发育和维持中具有重要作用。

在骨质疏松症方面，ISM1的研究也逐渐展开。骨质疏松症是一种以骨质量降低和微结构破坏为特征的骨骼疾病，尤其在老年群体中更为普遍，成为重要的公共卫生问题。ISM1在骨骼发育中具有重要作用，特别是在头面部形态发生过程中。ISM1的缺乏会导致先天性头面部异常，如唇腭裂，而实验性敲除或敲减ISM1则会导致中线头面部裂隙，进一步强调其在骨骼形成中的关键作用。在系统层面，ISM1可能通过与脂肪组织的内分泌信号交叉影响骨代谢。例如，瘦素和脂联素等脂肪因子已被证明能够调节成骨细胞和破骨细胞的活性，影响骨形成和吸收。作为脂肪因子样物质，ISM1可能也具有类似的调节功能。在分子层面，ISM1主要通过PI3K-AKT通路发挥作用，该通路在骨骼稳态中至关重要，能够促进成骨细胞的增殖和分化，同时调节破骨细胞的功能。尽管目前尚无直接证据表明ISM1与骨质疏松症存在明确关联，但其在发育和信号传导中的作用为其在骨骼代谢中的潜在调节功能提供了理论基础。

在癌症研究中，ISM1的作用也表现出复杂的双面性。近年来的研究表明，ISM1与肿瘤发展之间存在密切联系，其在不同癌症类型中的作用可能因肿瘤微环境和细胞背景而异。在某些癌症中，如结直肠癌和胃癌，ISM1主要表现出促癌作用。例如，分析GSE50760和TCGA数据库发现，ISM1在结直肠癌组织中的表达显著升高，且高水平的ISM1与较差的总体生存率相关。这些发现为ISM1作为潜在生物标志物提供了依据。此外，功能研究显示，ISM1能够增强结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并与淋巴结转移呈正相关。在胃癌中，ISM1的表达受到长非编码RNA H19的调控，促进肿瘤的发生和转移。然而，在其他类型的肿瘤中，ISM1则表现出抑癌作用，能够通过诱导细胞凋亡和抑制血管生成来阻止肿瘤生长。例如，在胶质瘤、乳腺癌和黑色素瘤中，ISM1的高表达与肿瘤细胞的凋亡和血管生成抑制相关。这些研究为ISM1在肿瘤治疗中的应用提供了新的视角，尽管目前仍主要依赖于小规模实验，但其在不同肿瘤类型中的作用机制差异为探索肿瘤异质性提供了契机。

尽管ISM1的研究取得了诸多进展，但当前研究仍存在一定的局限性。首先，大多数研究依赖于动物模型，而大规模的人体研究相对较少，这限制了对ISM1在人类中的作用机制的全面理解。其次，现有研究在样本量和研究设计上存在不足，如多为横断面研究，缺乏纵向追踪，这使得因果关系的推断变得困难。此外，性别特异性效应的研究尚不充分，某些研究中观察到ISM1与男孩的关联，但未在女孩中发现类似现象，这可能与激素水平或代谢反应的差异有关，但具体机制仍需进一步探讨。

为了克服这些挑战，未来的研究应更加注重大规模和纵向的人体研究，涵盖不同BMI水平、年龄组和种族背景的群体。将ISM1的评估纳入已有的流行病学队列和代谢干预试验，有助于验证其在人类中的代谢效应，并探索其潜在的临床应用价值。同时，结合多组学分析和人源性干细胞体外模型，可以深入揭示ISM1在代谢调控中的具体机制。此外，ISM1在T2DM和代谢综合征中的诊断潜力需要在前瞻性队列中进行验证。尽管动物实验表明ISM1在肥胖相关疾病如T2DM和MASLD中具有治疗潜力，但需要精心设计的临床试验来确认其疗效、安全性和长期影响。通过填补这些研究空白，有望实现ISM1在代谢性疾病诊断和治疗中的应用，为相关疾病的预防和管理提供新的思路和策略。