系统xc-/-缺陷对衰老小鼠皮质纹状体功能的保护作用及行为表型逆转机制研究

《Translational Psychiatry》：Intact corticostriatal function in aged system xc- - deficient mice

　　语 本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）模型小鼠在衰老过程中皮质纹状体功能异常是否持续存在的科学问题，通过对比年轻与衰老xCT-/-小鼠的突触超微结构、神经递质水平及行为学表型，发现衰老xCT-/-小鼠的突触传递障碍和重复行为异常消失，且纹状体晚期糖基化终末产物（AGEs）水平降低。这一结果揭示了系统xcc-缺失可能通过调节AGEs积累和突触可塑性延缓脑衰老，为年龄相关性神经精神疾病的干预提供了新靶点。

　　

随着年龄增长，大脑的神经环路功能逐渐衰退，而某些神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）的异常表型在衰老过程中是否会持续或恶化，仍是未解之谜。系统xc^c-（由xCT亚基特异性组成）作为星形胶质细胞的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，是纹状体细胞外谷氨酸的主要来源。此前研究发现，年轻成年xCT基因敲除（xCT^-/-）小鼠表现出皮质纹状体突触的谷氨酸水平降低、突触传递受损，并伴随重复行为增加和社会交互减少等ASD样行为。然而，矛盾的是，xCT缺失反而能延缓海马体的衰老相关功能衰退。这种年轻时期的缺陷在衰老过程中是否会延续？这一问题对理解神经发育障碍的长期演变及衰老脑保护机制至关重要。

为解决这一问题，研究团队在《Translational Psychiatry》发表论文，系统评估了16月龄衰老xCT^-/-小鼠的皮质纹状体突触功能、神经元形态、超微结构及行为表型。研究发现，与年轻小鼠相反，衰老xCT^-/-小鼠的突触传递功能恢复正常，突触前/后谷氨酸水平无差异，且重复行为和社会探索行为与野生型无显著差异。进一步机制探究表明，xCT缺失降低了纹状体中晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累，这可能通过减轻氧化应激和炎症反应，间接保护了衰老脑的突触功能。

关键技术方法概述

研究采用离体脑片场电位记录分析皮质纹状体通路的输入/输出曲线和配对脉冲比率；通过高尔基-柯克斯染色量化中等多棘神经元（MSN）的树突复杂度与脊柱密度；利用免疫电镜技术结合VGLUT1（囊泡谷氨酸转运体1）和谷氨酸免疫金标记，解析突触超微结构参数及谷氨酸分布；Western blot检测纹状体AGEs蛋白水平；行为学测试包括弹珠埋藏实验（评估重复行为）、自发社会交互测试和三室社交实验（分析社会偏好与新奇性识别）。所有实验均采用同窝出生对照组，实验人员对基因型设盲。

研究结果

1. 衰老xCT^-/-小鼠皮质纹状体突触传递功能正常

通过刺激皮质纹状体纤维记录场兴奋性突触后电位（fEPSPs），发现衰老xCT^-/-与野生型小鼠的输入/输出曲线及配对脉冲反应比率无差异，表明短期可塑性未受基因缺失影响。

2. 中等多棘神经元形态无基因型差异，但突触间隙宽度减小

高尔基染色显示，两组小鼠的MSN胞体面积、树突长度、脊柱密度及树突复杂性均无统计学差异。然而，电镜分析发现xCT^-/-小鼠的突触间隙宽度显著减小，而突触后致密物（PSD）面积、厚度及线粒体谷氨酸密度等参数未改变。

3. xCT缺失降低衰老小鼠纹状体AGEs水平

Western blot结果证实，衰老xCT^-/-小鼠纹状体中AGEs蛋白表达显著低于野生型，与既往海马体研究一致，提示xCT缺失可能通过抑制AGEs积累发挥神经保护作用。

4. 重复行为无差异，但攻击性行为减弱

行为学实验表明，衰老xCT^-/-小鼠在弹珠埋藏和自我理毛时间上与野生型无差别。社会交互测试中，其探索性行为（如嗅探、跟随）正常，但爬跨和匍匐等攻击性/支配性行为减少，导致总交互时间缩短。三室社交实验中，两组小鼠均保留对陌生小鼠的社交偏好和新奇性识别能力。

结论与意义

本研究首次揭示xCT缺失对皮质纹状体功能的影响具有年龄依赖性：年轻小鼠的突触谷氨酸不足和ASD样行为在衰老阶段消失，可能与AGEs积累减少及神经炎症缓解有关。突触间隙宽度的适应性改变可能补偿了年轻期的传导缺陷。这一发现挑战了“神经发育缺陷必然随年龄恶化”的传统观点，提示系统xc^c-的调控策略需考虑年龄因素。此外，降低AGEs水平可能成为延缓脑衰老的新靶点，为阿尔茨海默病、ASD等疾病的干预提供转化价值。