子宫内膜异位症分期对不良妊娠和围产期结局的因果影响：一项孟德尔随机化研究

《International Journal of Women's Health》：Causal Effects of Endometriosis Stages on Adverse Pregnancy and Perinatal Outcomes: A Mendelian Randomization Study

　　endometriosis与妊娠并发症的因果关联研究表明晚期（III/IV）子宫内膜异位症显著增加妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）风险（OR 1.24, 95%CI 1.06–1.44, p=0.006），早期阶段（I/II）无显著关联，其他妊娠并发症如早产、胎盘早剥等未发现因果关系。研究采用FinnGen数据库和GWAS Catalog数据，通过两样本MR分析验证了ASRM分期对ICP影响的异质性。

　　这项研究通过一种称为孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）的方法，探索了子宫内膜异位症对不良妊娠和围产期结果的潜在因果影响。子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，影响全球约10%的育龄女性，其特征是子宫内膜组织在子宫腔外生长。该病不仅导致严重的盆腔疼痛和不适，还与生育困难、流产和其他妊娠并发症相关。尽管已有大量研究关注子宫内膜异位症与生育能力下降之间的关系，但其对妊娠结果的具体影响仍存在争议。

研究团队采用了基于遗传变异的两样本孟德尔随机化方法，以减少传统观察性研究中可能存在的混杂因素。这种方法利用遗传变异作为工具变量（instrumental variables, IVs），以推断子宫内膜异位症与不良妊娠结果之间的因果关系。研究人员从FinnGen生物库获取了子宫内膜异位症的暴露数据，这些数据涵盖了根据美国生殖医学学会（ASRM）分期标准分类的I/II期和III/IV期子宫内膜异位症。同时，研究团队从FinnGen或GWAS目录中收集了12种不良妊娠结果的GWAS数据，这些结果基于国际疾病分类（ICD）代码定义。

研究结果表明，整体上子宫内膜异位症与妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP）存在显著的因果关联，其比值比（odds ratio, OR）为1.29，95%置信区间（confidence interval, CI）为1.01–1.64，p值为0.045。此外，子宫内膜异位症还与胎膜早破（Premature Rupture of Membranes, PROM）有显著的因果关系，OR为1.14，CI为1.01–1.29，p值为0.028。然而，对于其他不良妊娠结果，如产后出血、前置胎盘、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、早产、多胎妊娠、产后抑郁等，研究未发现显著的因果关系。

进一步分析显示，子宫内膜异位症III/IV期相较于I/II期在ICP风险方面表现出更显著的因果效应。III/IV期的OR为1.24，CI为1.06–1.44，p值为0.006，而I/II期的OR为1.16，CI为0.94–1.43，p值为0.159。这表明，随着疾病进展，子宫内膜异位症对妊娠期肝内胆汁淤积症的影响可能更为明显。研究人员通过异质性检验、水平多效性检验以及留一法分析，对结果进行了敏感性分析，结果显示大部分结果在排除多效性影响后仍保持稳健。然而，对于胎盘早剥的异质性检验显示显著的不一致性，这可能表明该关联存在一定的不稳定性。

研究还发现，妊娠期高血压可能受到水平多效性的影响，即某些遗传变异可能通过与子宫内膜异位症无关的途径影响妊娠结果。这一发现提示，在分析子宫内膜异位症与妊娠期高血压之间的因果关系时，需要谨慎对待。此外，虽然研究团队在选择工具变量时放宽了显著性阈值（p < 5×10??），以确保足够的样本量，但这也可能增加包括弱工具变量和假阳性结果的风险。不过，敏感性分析未发现明显的弱工具变量，从而增强了结果的可靠性。

研究的局限性在于样本量相对较小，这可能影响结果的普遍适用性。特别是对于罕见结果（如胎盘早剥，病例数仅为102例），统计学功效可能不足以检测到细微的因果效应。此外，由于研究数据主要来自欧洲血统人群，其结果可能无法直接推广至非欧洲人群，因为不同人群的遗传背景、环境因素和临床实践可能存在差异。因此，未来的研究应进一步扩展样本范围，纳入更多不同种族和地理背景的人群，以提高研究的代表性。

该研究的结论强调了子宫内膜异位症III/IV期在增加妊娠期肝内胆汁淤积症风险中的独立因果作用，提示在这些患者中应加强肝胆功能的监测。同时，研究也指出，子宫内膜异位症与其他妊娠并发症之间缺乏显著的因果联系，这表明不良妊娠结果可能是由多种因素共同作用的结果。因此，未来的多中心研究应探索能够反映子宫内膜异位症相关肝胆功能障碍的生物标志物，以指导更有针对性的干预措施。

研究团队还提到，伦理审查是确保研究合规性的重要环节。由于研究使用的是公开数据集，因此不需要额外的伦理批准。然而，所有参与GWAS研究的机构均获得了受试者的知情同意。研究结果的发布也遵循了数据共享的原则，所有使用的数据集均可在在线存储库中找到。

总的来说，这项研究通过孟德尔随机化方法，为理解子宫内膜异位症对妊娠结果的影响提供了新的遗传证据。尽管研究发现子宫内膜异位症III/IV期与ICP之间存在显著的因果关联，但对其他妊娠并发症的影响尚未得到明确证实。这些发现不仅有助于改善子宫内膜异位症患者的临床管理策略，还为未来的个性化治疗方案提供了理论依据。然而，研究的局限性提醒我们在解释结果时需保持谨慎，并强调了在更大规模、更广泛人群的多中心研究中的必要性。