靶向FSH的人源化抗体在骨质疏松、肥胖和阿尔茨海默病中的多效性治疗机制研究

《Journal of Bone and Mineral Research》：2025 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research, September 5-8, 2025

　　本研究针对绝经后骨质疏松、肥胖和认知衰退等健康问题，开发了一种人源化FSH阻断抗体。通过抑制卵泡刺激素（FSH）信号通路，该抗体在动物模型中显著改善骨密度、减少脂肪积累并增强认知功能，为多重衰老相关疾病的协同治疗提供了新策略。

　　

随着全球人口老龄化加剧，绝经后女性健康问题日益凸显。雌激素水平下降不仅导致骨质疏松和肥胖，还与认知功能障碍密切相关。传统激素替代疗法存在增加乳腺癌和心血管疾病风险的限制，迫切需要开发更安全有效的治疗策略。近年来研究发现，卵泡刺激素（FSH）水平在绝经后急剧上升，可能直接参与多种衰老相关病理过程。然而，能否通过靶向FSH同时改善骨骼、代谢和神经系统功能尚待探索。

研究人员利用人源化抗FSH单克隆抗体，在卵巢切除（OVX）的食蟹猴和APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型中进行了系统性研究。主要技术方法包括：①单克隆抗体的人源化改造和体外活性检测；②卵巢切除动物模型的建立；③微型计算机断层扫描（μCT）分析骨微结构；④双能X射线吸收测定法（DXA）评估体成分；⑤行为学测试（莫里斯水迷宫、新物体识别）评估认知功能；⑥组织学分析（抗酒石酸酸性磷酸酶染色、免疫荧光）；⑦分子生物学技术（Western blot、qPCR）检测信号通路变化。

研究结果：

一、抗FSH抗体改善骨密度和微结构

通过μCT扫描发现，抗FSH治疗显著增加OVX食蟹猴的腰椎骨密度（+28.3%），改善骨小梁数量（+35.1%）和厚度（+19.8%）。组织学分析显示破骨细胞数量减少47.2%，表明抗体通过抑制骨吸收发挥作用。

二、抗FSH治疗减少脂肪积累

DXA扫描显示治疗组总体脂百分比下降16.4%，特别是腹部脂肪减少22.7%。分子机制研究表明抗体通过下调脂肪生成相关基因（PPARγ、FABP4）表达，促进白色脂肪组织褐变。

三、认知功能显著改善

在APP/PS1阿尔茨海默病模型中，抗FSH治疗组小鼠在莫里斯水迷宫测试中逃避潜伏期缩短42%，新物体识别指数提高35%。脑组织分析显示β淀粉样蛋白斑块减少52%，tau蛋白磷酸化水平下降38%。

四、多重机制协同作用

研究发现抗FSH抗体通过以下机制发挥作用：①直接抑制FSH-FSHR信号通路；②降低RANKL/OPG比值抑制破骨细胞生成；③调节下丘脑AMPKα信号通路减少食欲；④促进海马体BDNF表达增强突触可塑性。

研究结论表明，人源化抗FSH抗体通过多器官、多通路协同作用，同时改善骨骼、代谢和神经系统功能。这种"一石三鸟"的治疗策略为绝经后综合征提供了全新的解决方案，具有重要的临床转化价值。该研究不仅揭示了FSH在衰老过程中的核心作用，也为开发针对多重衰老相关疾病的统一治疗方案奠定了理论基础。