血清白蛋白和γ-球蛋白比值水平及其对日本人群死亡风险的综合影响（基于J-MICC研究）

《PLOS One》：Serum albumin and gamma gap levels, and combined effect for risk of mortality in a Japanese population from the J-MICC study

　　血清白蛋白和γ-谷氨酰胺水平及其组合与日本人群全因死亡率及特定死因关联性：一项队列研究显示低白蛋白和高γ-谷氨酰胺水平分别增加多种死因风险，肺炎死亡风险在低白蛋白且低γ-谷氨酰胺时达12.4，交互作用显著存在于全因死亡、肺炎和其他死因（

　　本研究围绕血清白蛋白和γ球蛋白间隙（gamma gap）的水平及其与死亡风险的关系展开，旨在揭示这两项指标在普通人群中的临床意义。研究对象来自日本多机构合作队列（Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort, J-MICC）研究，共计35,746名年龄在35至69岁之间的参与者，其中男性17,160名，女性18,586名。研究历时约11.8年，追踪了1,529例死亡病例和1,907例被排除的案例。研究采用了Cox比例风险模型，通过调整多种相关因素，评估了不同血清白蛋白和γ球蛋白间隙水平与死亡率之间的关系。研究发现，低血清白蛋白水平和高γ球蛋白间隙水平均与多种死亡原因相关，包括全因死亡、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病（不包括肺炎）和其他原因死亡。其中，呼吸系统疾病（不包括肺炎）的死亡风险最高，其风险比（HR）达到7.31（95%置信区间为4.15–12.9）。此外，低血清白蛋白与低γ球蛋白间隙水平的组合，与肺炎死亡的HR显著升高（HR=12.4，95%置信区间为3.98–38.5）。研究还指出，血清白蛋白和γ球蛋白间隙之间的交互作用在全因死亡、肺炎和其他原因死亡中均具有统计学意义。对于每项指标的关联，血清白蛋白表现出剂量依赖性，而γ球蛋白间隙则呈现阈值型关联，除其他原因死亡外，均如此。

血清白蛋白是血清总蛋白的主要组成部分，其水平受到多种生理和病理因素的影响。在正常情况下，白蛋白由肝脏合成，主要功能包括维持血浆胶体渗透压、运输多种物质（如脂肪酸、激素、胆红素和钙离子）以及参与免疫反应。低血清白蛋白水平可能与营养不良、慢性炎症、肝病（如肝硬化）以及蛋白质流失性疾病（如肾病综合征）相关。在普通人群中，低血清白蛋白水平的出现可能提示存在潜在的健康风险，例如与多种慢性疾病和不良生活习惯有关。研究发现，低血清白蛋白水平与多种死亡原因之间存在显著的正相关，尤其是在调整了蛋白质摄入和蛋白尿等因素后，其风险仍保持较高水平。这表明，即使在没有明确疾病史的个体中，低血清白蛋白也可能是一个重要的预后指标。

另一方面，γ球蛋白间隙是血清总蛋白与白蛋白之间的差值，通常反映了γ球蛋白的水平。γ球蛋白主要由B细胞产生的浆细胞合成，其升高可能与慢性炎症、癌症和自身免疫性疾病有关。研究发现，高γ球蛋白间隙水平与全因死亡、心血管疾病、呼吸系统疾病（不包括肺炎）及其他原因死亡之间存在显著关联。特别是在调整了多种相关因素后，高γ球蛋白间隙水平与死亡风险的正相关依然存在，表明其在预测死亡风险方面具有独立价值。此外，γ球蛋白间隙与血清白蛋白之间存在负相关，但两者在死亡风险上的交互作用尤为显著。例如，低血清白蛋白与高γ球蛋白间隙的组合对死亡风险的影响最大，尤其是在呼吸系统疾病（不包括肺炎）中，其风险比达到7.31。这一结果提示，低白蛋白和高γ球蛋白间隙可能共同反映了某些潜在的病理状态，从而增加了死亡的可能性。

值得注意的是，研究还发现，低血清白蛋白与低γ球蛋白间隙的组合在肺炎死亡中具有更高的风险比（HR=12.4），这表明两者在特定疾病中的协同作用可能更为明显。低γ球蛋白间隙通常意味着免疫功能低下，特别是在感染性疾病中，而低血清白蛋白可能进一步加重这种风险。这提示，某些人群即使没有明确的疾病史，也可能因为这两项指标的异常而面临较高的健康风险。因此，在普通人群的健康检查中，应更加关注这些指标的异常变化，特别是那些既表现出低血清白蛋白又伴有高γ球蛋白间隙的个体，因为他们可能属于高风险群体。

本研究的一个重要发现是，血清白蛋白和γ球蛋白间隙的联合效应在多种死亡原因中均显著。例如，低血清白蛋白与高γ球蛋白间隙的组合在全因死亡、肺炎和其他原因死亡中均显示出更高的风险。这表明，单独评估这两项指标可能不足以全面反映个体的健康状况，而需要结合两者进行综合判断。此外，研究还采用非线性模型（如受限立方样条，RCS）分析了血清白蛋白和γ球蛋白间隙与死亡风险之间的剂量-反应关系。结果显示，血清白蛋白的降低与死亡风险的增加呈剂量依赖关系，而γ球蛋白间隙的升高则在超过某一阈值后才会显著影响死亡风险。这一发现为理解这两项指标在健康风险评估中的作用提供了新的视角。

本研究的局限性主要包括以下几个方面。首先，低血清白蛋白和高γ球蛋白间隙可能由多种原因引起，因此这些指标可能只是某些病理过程的中间标志物，而非直接的致病因素。其次，研究中涉及的背景因素多样，可能影响这些指标的水平，因此需要进一步考虑个体差异。第三，尽管研究调整了多项变量，但仍可能存在未被充分控制的混杂因素，影响结果的准确性。第四，研究排除了基线后两年内死亡的案例，以减少反向因果关系的影响，但这一做法可能也导致部分潜在高风险个体被遗漏。第五，γ球蛋白间隙包含了多种蛋白成分，因此其敏感性和特异性可能不如单独评估血清白蛋白。最后，研究样本虽然来自日本多个地区，但可能无法完全代表日本普通人群的整体情况。

总体而言，本研究为血清白蛋白和γ球蛋白间隙在普通人群中的健康风险评估提供了重要的证据。这两项指标不仅在单独评估时具有独立的预后价值，而且在联合分析中更能揭示潜在的健康风险。研究结果表明，低血清白蛋白和高γ球蛋白间隙的组合可能对死亡风险产生更大的影响，特别是在呼吸系统疾病和其他原因死亡中。因此，在未来的健康检查和疾病预防策略中，应更加重视这两项指标的综合评估，以便更准确地识别高风险个体，并采取相应的干预措施。此外，研究还强调了进一步探索这些指标在不同疾病和个体中的具体作用机制的重要性，以期为临床实践提供更科学的依据。