加纳人群遗传易感性β脂蛋白异常血症的首次流行病学及基因特征研究

《Lipids in Health and Disease》：Dysbetalipoproteinaemia in genetically predisposed Ghanaians

　　本研究针对加纳地区β脂蛋白异常血症(dysβ)诊断空白问题，通过PGGE电泳与APOE基因分型技术对1032名成人开展横断面研究，发现dysβ患病率达1.6%，其中ε2/ε2基因型携带者的表型转化率高达52%，而R145C突变（4.0%）未引发典型表型，为非洲心血管风险精准防控提供了新依据。

　　

在撒哈拉以南非洲地区，随着城市化进程加速和饮食结构西方化，心血管疾病负担正持续加重。然而，与脂质代谢紊乱相关的遗传性疾病——β脂蛋白异常血症（dysbetalipoproteinaemia, dysβ）——在这一地区的流行病学数据和遗传特征却近乎空白。这种疾病以残余脂蛋白清除障碍为特征，导致混合型高脂血症并显著提升动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。加纳作为西非快速发展的国家，其首都阿克拉的居民正面临生活方式剧变带来的健康挑战，但医疗系统对dysβ的认知和诊断能力十分有限。因此，厘清当地人群中dysβ的患病情况及其遗传基础，对于早期干预和心血管疾病防控具有紧迫的现实意义。

为填补这一知识空白，由Richmond Owusu Ateko和Diane Mary Blackhurst领导的研究团队开展了一项横断面研究，成果发表于《Lipids in Health and Disease》。研究招募了1032名加纳成年人，包括702名健康对照、268名糖尿病患者和62名缺血性心脏病（IHD）患者，旨在回答三个核心问题：dysβ在加纳成人中的患病率如何？其发生是否与载脂蛋白E（apoE）ε2/ε2纯合子或R145C（arginine 145 cysteine）基因变异相关？能否利用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳（PGGE）这一相对简便的技术在资源有限环境下实现有效筛查？

研究团队采用的主要关键技术方法包括：通过PGGE对apoB含脂蛋白进行表型分析，直观显示VLDL2（极低密度脂蛋白2）和IDL（中间密度脂蛋白）的存在与否以判断dysβ特征；应用PCR-RFLP（聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性）技术进行APOE基因分型及R145C变异检测；同时采集人体测量学指标（BMI、腰臀比等）和常规血脂参数（总胆固醇、甘油三酯、HDL-C等），并记录患者用药史（如他汀类药物使用情况）。所有样本均来自加纳阿克拉地区的医院及社区人群。

研究结果

人群特征与血脂谱

三组研究对象在年龄、性别分布及代谢指标上呈现显著差异。IHD患者年龄最大（中位数64岁），且BMI、舒张压最高。糖尿病患者空腹血糖显著升高，而健康对照者的总胆固醇和LDL-C水平最高，这可能与患者组普遍使用他汀类药物有关。PGGE分析显示，1.6%的参与者（16人）表现出典型的dysβ表型——即VLDL2和IDL条带可见而LDL条带缺失。值得注意的是，IHD患者中dysβ患病率最高（4.8%），其次为糖尿病患者（1.5%）和健康对照（1.3%）。

APOE基因型与R145C变异分布

APOE ε3/ε3是人群中最常见的基因型（50.8%）。致病变异ε2/ε2的频率为2.6%，高于全球普遍报道的0.5%-1.0%。在全部21名ε2/ε2携带者中，11人（52%）经PGGE确认已转化为dysβ表型，且以男性为主（7/8）。另一方面，R145C变异在总人群中的检出率为4.0%，其中IHD患者（6.0%）和糖尿病患者（5.9%）的携带率较高，但令人意外的是，所有16名携带者均未表现出dysβ表型。

基因型-表型关联分析

在健康对照者中，与ε3/ε3个体相比，携带ε2/ε3或ε2/ε4基因型的个体总胆固醇和LDL-C水平显著降低。而在ε2/ε2个体中，无论其是否表现为dysβ表型，血脂参数（总胆固醇、甘油三酯、HDL-C）均无统计学差异。dysβ表型个体的总胆固醇中位值仅为4.10 mmol/L，甘油三酯为1.08 mmol/L，并未出现预期中的严重高脂血症，这表明在加纳人群中，dysβ可能表现为一种相对温和的血脂异常形式。

讨论与结论

本研究首次系统揭示了加纳成年人群中dysβ的患病率与遗传特征。1.6%的整体患病率处于全球预估范围（0.1%-2.0%）之内，但ε2/ε2基因型携带者的表型转化率（52%）远高于既往报道的约15%，提示加纳人群可能存在独特的遗传背景或环境诱因（如饮食结构、代谢状态）促进了疾病外显。尤其值得注意的是，尽管R145C变异已知以常染色体显性方式遗传且外显率较高，但本研究中所有携带者均未发病，这可能与当地传统饮食（低饱和脂肪、低胆固醇）维持了LDL受体（LDLR）的正常功能，部分补偿了该变异导致的肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）结合缺陷有关。

研究结果具有多重重要意义：首先，证实了PGGE在资源有限地区作为dysβ筛查工具的可行性，为非洲国家开展脂质紊乱的精准诊断提供了实用方案；其次，发现了加纳人群dysβ表型与典型高脂血症分离的现象，提示其心血管风险可能不同于西方人群，需通过长期随访进一步评估；最后，R145C变异与表型表达的不一致性为研究基因-环境互作提供了新线索。

该研究的局限性包括样本量较小（尤其ε2/ε2和R145C亚组）、未评估饮食因素、他汀类药物使用可能干扰表型判断等。未来研究应扩大样本规模，纳入膳食调查、载脂蛋白B（apoB）定量、超速离心验证及动脉粥样硬化影像学评估，从而更全面揭示dysβ在非洲人群中的自然史与临床管理策略。本研究为撒哈拉以南非洲地区的心血管代谢疾病遗传易感性研究奠定了基石，凸显了将遗传筛查纳入心血管风险综合评估体系的迫切性。