HERP通过稳定STEAP4蛋白来抑制白色脂肪细胞的扩张和炎症反应

《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》：HERP constrains white adipose expansion and inflammation by STEAP4 stabilization

　　HERP通过调控STEAP4抑制脂肪生成和炎症，阻止肥胖相关脂肪组织扩张。低脂饮食下HERP-KO小鼠出现脂肪组织异常扩张，高脂饮食则加剧肥胖和代谢紊乱。机制涉及HERP与STEAP4相互作用阻止泛素化降解，通过PPARγ依赖途径抑制脂肪生成和炎症反应。临床数据显示HERP/STEAP4表达与BMI负相关。

　　

摘要

肥胖被定义为白色脂肪组织（WAT）过度增生和脂肪炎症。HERP是ERAD（蛋白质降解机制）的重要组成部分，在蛋白质降解过程中起着关键作用。然而，其在脂肪组织中的具体功能尚未得到充分研究。本研究发现HERP具有感知营养物质的能力：当小鼠摄入低脂饮食时，无论是雄性还是雌性HERP基因敲除（HERP-KO）小鼠，虽然体重没有变化，但脂肪组织仍会增生，并伴有轻微的代谢紊乱；而摄入高脂饮食的HERP-KO小鼠则会出现更严重的肥胖、脂肪组织增生以及严重的代谢紊乱。进一步分析表明，HERP缺乏会促进WAT（白色脂肪组织）和原始脂肪细胞的脂肪生成及炎症反应，从而导致这些表型。有趣的是，长期高脂饮食还会使HERP缺乏的WAT对脂肪生成和脂质合成的反应减弱。从机制上看，HERP通过与STEAP4相互作用来阻止其被泛素化降解，并通过PPARγ途径调节脂肪生成过程。增强STEAP4的表达能够抑制WAT中的脂肪生成和炎症反应，从而改善HERP-KO小鼠的脂肪组织增生、肥胖及代谢紊乱症状。临床研究表明，HERP和STEAP4的表达水平与BMI呈负相关，超重个体的这两种蛋白表达水平较低。综上所述，本研究证实HERP具有抑制脂肪组织增生和炎症的作用，为肥胖的治疗提供了新的潜在策略。