综述：衰老细胞中cGAS-STING信号通路的激活通过重塑免疫系统功能促进衰老进程

《Biogerontology》：Activation of cGAS-STING signaling in senescent cells promotes the aging process by remodeling the functions of the immune system

　　本综述深入探讨了衰老细胞中cGAS-STING（环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子）信号通路的激活及其在衰老过程中的核心作用。文章系统阐述了胞质双链DNA（dsDNA）的积累如何触发cGAS-STING信号轴，进而通过干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB）通路诱导细胞衰老相关分泌表型（SASP），促进低度慢性炎症（炎性衰老）和免疫衰老。文章还揭示了该通路在造血重建、胸腺萎缩及免疫抑制微环境形成中的双重角色，为理解衰老机制和开发抗衰老策略提供了重要视角。

　　

引言

衰老细胞在组织中的积累是衰老过程的一个标志。细胞衰老与胞质双链DNA（dsDNA）水平升高相关，这些dsDNA主要来源于线粒体DNA（mtDNA）的泄漏和基因组DNA完整性的丧失。胞质dsDNA是胞质dsDNA传感器的重要警报因子，能通过多种信号通路触发免疫系统的重塑。cGAS-STING信号通路是衰老细胞中胞质dsDNA积累诱导的主要防御机制。

cGAS-STING信号通路

胞质dsDNA，无论是源于基因毒性和线粒体应激，还是细菌和病毒感染，都对维持细胞稳态构成主要威胁。cGAS酶主要位于细胞核内，其活性受到与核小体组蛋白相互作用的抑制。当cGAS被转运到细胞质后，与dsDNA结合会催化形成环状GMP-AMP（cGAMP）第二信使。cGAMP随后与内质网（ER）上的STING蛋白结合，导致STING形成寡聚体并转运至高尔基体，在那里作为信号平台发挥作用。

STING平台作为信号枢纽，招募TANK结合激酶1（TBK1）和IKKε激酶。TBK1磷酸化STING并进而磷酸化IRF3转录因子，导致I型干扰素（IFN-α/β）的表达。同时，STING平台也能通过TBK1/IKKε-TAK1-IKKα/β轴激活NF-κB信号通路。此外，cGAS-STING信号通路还涉及多种非经典功能，例如与内质网应激激酶PERK相互作用诱导细胞衰老和纤维化，直接刺激LC3B脂化诱导非经典自噬以清除胞质dsDNA和STING平台，以及通过多种机制激活NLRP3炎症小体，促进白细胞介素1β（IL-1β）和IL-18的分泌。STING信号可通过逆向膜运输回到内质网或通过内溶酶体途径降解而终止。

cGAS-STING信号激活与细胞衰老

有充分证据表明，无论在培养细胞还是老年组织中，细胞衰老都与胞质dsDNA的增加有关。胞质dsDNA的积累是细胞衰老的驱动因素，例如，细胞质DNA酶（如TREX1和Dnase2）活性受损会显著增加胞质dsDNA并诱导具有SASP特征的衰老状态。线粒体自噬（mitophagy）缺陷，作为衰老过程的一个标志，会增加mtDNA的胞质水平，进而刺激cGAS-STING信号和细胞衰老。

cGAS-STING信号通路通过IRF3和NF-κB途径诱导细胞衰老。IRF3的激活不仅直接反式激活p53和RB基因，还通过诱导IFN-α/β分泌，经由IFNAR/JAK1/STAT1/2通路促进细胞周期停滞和衰老。NF-κB信号是SASP的主要诱导者，能上调多种促炎细胞因子、趋化因子和集落刺激因子的表达，这些因子共同促进衰老表型和组织炎症。研究表明，抑制NF-κB信号可以延缓DNA损伤诱导的细胞衰老，并减轻早衰模型小鼠的年龄相关组织退化。

cGAS-STING信号重塑免疫网络

cGAS-STING信号通路通过其对先天性和适应性免疫的多方面影响来重塑免疫网络。

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  促进促炎反应：衰老细胞中cGAS-STING信号的激活主要通过NF-κB通路产生大量促炎性SASP因子，包括细胞因子、趋化因子和CSF。这些因子可以形成正反馈环路，加剧炎症状态。同时，STING/IRF3/I型干扰素通路激活数百个干扰素刺激基因（ISG），在抗病毒反应、细胞命运决定（如凋亡、衰老）以及免疫原性细胞死亡中发挥关键作用。STING信号还能通过不同机制激活NLRP3炎症小体，进一步促进IL-1β和IL-18等促炎因子的产生。
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  重塑造血和胸腺萎缩：衰老过程影响骨髓中的造血干细胞和祖细胞功能，导致克隆选择偏向髓系扩增。cGAS-STING信号通路在调节造血中起作用，例如STING激动剂可促进小鼠髓系细胞成熟和髓系造血。I型干扰素在调节造血干细胞和造血过程中至关重要。胸腺萎缩是衰老的关键标志，涉及胸腺基质上皮细胞的衰老和炎症。STING在人类胸腺中表达，其激活会刺激I型干扰素表达，可能影响T细胞发育并促进与年龄相关的胸腺功能减退和免疫衰老。
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  促进免疫抑制反应：cGAS-STING通路也具有抗炎和免疫抑制功能，尤其在炎症消退期或慢性炎症状态下。例如，在伤口愈合过程中，STING信号通过CCL2/CCR2轴促进单细胞从骨髓动员至伤口部位，有助于炎症消退。STING/I型干扰素信号可以招募免疫抑制性的M-MDSC细胞，并抑制辅助性T细胞17（Th17）的致病性活性，同时通过诱导IL-10产生等方式促进调节性T细胞（Treg）的分化或功能，从而将免疫平衡推向免疫抑制方向。
  此外，cGAS-STING信号能刺激衰老细胞和肿瘤细胞等表达程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点抑制配体，从而逃避免疫监视。这种上调PD-L1的表达，不仅保护了衰老细胞自身不被清除，也抑制了细胞毒性T细胞和NK细胞的功能，促进了免疫衰老。在肿瘤微环境中，cGAS-STING信号对免疫抑制环境的影响具有双重性，既可能通过招募MDSC和Treg等抑制性细胞促进免疫逃逸，也可能在特定条件下抑制MDSC的活性。

cGAS-STING信号促进衰老进程

胞质dsDNA水平的增加是衰老过程的一个重要标志。衰老过程中线粒体功能障碍和核膜完整性丧失都会导致dsDNA泄漏到胞质，激活cGAS-STING信号。研究表明，抑制STING信号可以减轻老年小鼠多个组织的炎症反应和功能衰退。例如，在老年小鼠海马区，小胶质细胞中激活的STING（pSTING）蛋白表达增加，并伴随强烈的干扰素相关反应，可能促进神经退行性变。

除了经典的cGAS-cGAMP-STING通路，非经典通路也在衰老中发挥作用。有研究显示，在衰老/早衰细胞中，cGAS和STING蛋白以不依赖cGAMP的方式驱动无菌性炎症。抑制STING可延缓早衰小鼠的组织退化并延长其寿命。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和聚ADP-核糖聚合酶（PARP）/共济失调毛细血管扩张突变（ATM）通路等也能不依赖cGAS激活STING，促进细胞衰老和衰老进程。有趣的是，细胞核内的cGAS蛋白本身在维持DNA稳定性方面也有作用，裸鼹鼠cGAS的特定氨基酸变异有助于其更好地维持染色质结构和促进DNA修复，这可能与其长寿特性相关。

线粒体自噬随年龄增长而减弱，导致mtDNA泄漏并激活cGAS-STING信号。研究发现，激活线粒体自噬可以减少老年小鼠视网膜中胞质mtDNA和炎症因子水平，减轻神经胶质增生。PTEN诱导激酶1（PINK1）在线粒体自噬中起关键作用，PINK1缺陷小鼠心脏和肾脏中会出现mtDNA积累、cGAS-STING信号激活、炎症、细胞衰老和组织损伤，而PINK1过表达则具有保护作用。这支持了衰老的线粒体假说。

核膜完整性受损也会导致基因组片段泄漏到胞质，激活cGAS-STING信号。Hutchinson-Gilford早衰综合征由核纤层蛋白突变引起，其核膜完整性受损，激活cGAS-STING信号和STAT1介导的干扰素反应。Hippo通路效应分子YAP/TAZ的信号衰减会破坏核膜完整性，从而激活cGAS-STING信号并诱导小鼠皮肤衰老；反之，YAP过表达则能抑制cGAS-STING活性并延缓衰老。衰老过程中，I型干扰素反应在多种组织中显著上调，而热量限制可以抑制这种年龄相关的干扰素特征，改善炎性衰老。

结论

细胞衰老在组织衰老进程中起着至关重要的作用。近年来的研究强调了dsDNA释放到胞质以及cGAS-STING等DNA传感器驱动信号通路的重要性。经典cGAS-STING信号是驱动免疫改变、导致细胞衰老和组织随年龄退化的强大推动力。同时，也存在不依赖cGAS激活的非经典STING信号通路，以及核cGAS在维持基因组稳定性方面的功能。cGAS和HMGB1等核内警报素均能促进SASP状态和细胞衰老。STING蛋白也能进入细胞核调节转录。这些非经典过程在细胞和机体衰老中扮演着关键角色，为干预衰老提供了新的潜在靶点。