免疫效应细胞相关的神经毒性：嵌合抗原受体T细胞治疗后复发延迟——一例报告

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Immune Effector Cell–Associated Neurotoxicity Delayed Relapse After Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: A Case Report

　　CAR-T细胞治疗引发的双相免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）罕见病例，揭示晚期复发风险及多模态监测必要性。

　　### 解读：CAR T细胞疗法中罕见的延迟性ICANS复发病例

近年来，CAR T细胞疗法在治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）方面取得了显著进展。该疗法通过改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并攻击癌细胞，从而为部分患者提供了前所未有的治疗希望。然而，这种疗法也伴随着一系列免疫相关不良反应，其中最为严重且具挑战性的是免疫效应细胞相关神经毒性的综合征（ICANS）。ICANS通常表现为单相性发作，症状在CAR T细胞输注后数天至数周内出现，并可能需要紧急干预。然而，一项最新的研究报道了一例极为罕见的ICANS复发病例，其症状在输注后40天才出现，尽管此前已经接受了标准治疗并恢复了健康。这一病例不仅揭示了ICANS的复杂性，也对临床管理提出了新的思考。

#### 一、病例背景与治疗过程

患者为一名40岁男性，患有LBCL（III期，GCB型，双表达型，MYC荧光原位杂交阴性），此前对一线治疗方案R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）无反应。在经过7个月的疾病进展后，他接受了针对CD19抗原的CAR T细胞疗法（axicabtagene ciloleucel）。在输注前，患者接受了淋巴细胞消耗性化疗，包括氟达拉滨和环磷酰胺。治疗过程中，患者出现了典型的CAR T细胞疗法相关反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）和ICANS。

在输注后的第3天，患者出现了II级CRS，表现为发热和低血压，尽管接受了两次剂量的托珠单抗（8 mg/kg，分别在第3天和第6天），病情仍未完全缓解。随后，患者在第14天出现了严重的神经毒性反应，迅速发展为IV级ICANS，表现为昏迷。此时，患者需要插管并转入重症监护室。在治疗方面，医生采取了高剂量甲基强的松龙（1,000 mg/天）和阿那金ra（100 mg每6小时）进行干预，经过3天的治疗后，患者的神经症状有所改善，并最终在17天后康复，出院至血液科病房。然而，由于血小板减少和机会性感染，患者在住院期间经历了较长的恢复期。

#### 二、延迟性ICANS复发的表现与诊断

在输注后的第40天，患者再次出现了新的神经症状，包括右面部肌肉抽搐、眼球震颤以及短暂的意识改变，表现为行为停滞、口唇自动症、定向障碍和虚构现象。神经评估显示其ICE（免疫效应细胞相关脑病）评分为9/10，认知和语言功能基本保留，但注意力明显下降。脑电图（EEG）检查显示前额叶和颞叶区域存在节律性δ波，偶尔伴有尖波形态，提示可能存在神经炎症。尽管脑部CT和眼底检查未发现颅内压升高的迹象，但患者的脑脊液（CSF）分析显示白细胞增多（20个/μL，其中95%为单核细胞，主要为CD3+和CD8+ T细胞），进一步支持了中枢神经系统（CNS）的免疫激活。

值得注意的是，患者的s-EASIX和m-EASIX评分在第40天达到峰值（5.64和91.39），这表明ICANS的复发与炎症指标的变化密切相关。此外，PET/CT扫描显示疾病稳定，但存在部分代谢反应，而患者的病情在治疗后有所改善，但随后出现了疾病进展。在治疗方面，医生采用了左乙拉西坦（2 g/天）、阿那金ra（100 mg每6小时）和地塞米松（10 mg每日四次）的联合方案，有效控制了症状。阿那金ra在19天后逐渐减量，最终在62天后停药；而糖皮质激素的使用则持续了2个月，逐渐减量。

#### 三、ICANS的可能机制与治疗挑战

ICANS的机制尚未完全明确，但研究表明，它可能与系统性炎症、血脑屏障的破坏以及CAR T细胞对中枢神经系统的浸润有关。在本病例中，ICANS的第一次发作与CRS和IL-6水平的升高密切相关，而第二次发作则是在没有CRS的情况下出现的，但伴随着CAR T细胞的再次扩增和IL-6水平的上升。这提示，ICANS的复发可能与CAR T细胞的重新激活有关，尤其是在存在微量残留病灶的情况下。

此外，研究还指出，托珠单抗（一种IL-6受体拮抗剂）在治疗CRS时可能会导致延迟性神经毒性。因为托珠单抗会阻止IL-6的清除，从而增加其在中枢神经系统中的扩散。相比之下，西妥昔单抗（一种IL-6配体拮抗剂）可能更安全，因为它不会引起全身IL-6水平的升高。然而，目前关于西妥昔单抗在ICANS治疗中的应用仍需更多临床数据支持。

#### 四、延迟性ICANS的临床意义

本病例的出现具有重要的临床意义。首先，它表明ICANS的发作并不局限于CAR T细胞输注后的早期阶段，延迟性复发可能在数周甚至更长时间后发生。这种延迟性复发使得临床医生在治疗后仍需保持高度警惕，尤其是在高风险患者中。其次，ICANS的复发可能与CAR T细胞的持续扩增和CNS内的免疫激活有关，尤其是在免疫抑制状态下，残留的CAR T细胞可能仍然具有活性，导致新的神经毒性反应。

再者，该病例强调了对ICANS进行持续监测的重要性。传统的监测方式可能无法覆盖所有可能的复发情况，因此需要采用更全面的评估手段，如连续EEG监测，以发现潜在的神经异常。此外，该病例还表明，虽然糖皮质激素仍然是ICANS治疗的首选药物，但其长期使用可能会对CAR T细胞的持久性和治疗效果产生负面影响。因此，未来的研究需要探索更安全、更有效的治疗方案，以在控制ICANS的同时不影响CAR T细胞的疗效。

#### 五、病例的局限性与研究展望

尽管本病例提供了关于延迟性ICANS复发的重要信息，但其研究也存在一定的局限性。例如，由于患者体重严重超标（BMI 55），无法进行脑部MRI检查，这限制了对中枢神经系统病变的全面评估。此外，没有进行神经病理学检查，因此无法确定ICANS的病理基础。这些局限性意味着，未来的研究需要更全面地评估ICANS的发病机制，包括对CNS内的CAR T细胞分布和活动进行深入研究。

此外，ICANS的诊断和管理仍然面临诸多挑战。由于其症状可能与其他神经毒性反应（如肿瘤炎症相关神经毒性、小脑毒性、氟达拉滨相关毒性、中风或运动和认知障碍）相似，因此需要结合多种检查手段进行鉴别诊断。同时，ICANS的复发可能提示患者对初始治疗方案的耐受性较差，或者存在未被识别的残留病灶，这为未来的个体化治疗方案提供了新的思路。

#### 六、对临床实践的启示

本病例为临床医生提供了宝贵的启示。首先，它强调了在CAR T细胞治疗后，尤其是对于高风险患者，需要进行更长时间的神经毒性监测。传统的监测时间可能不足以发现延迟性ICANS复发，因此需要制定更长期的随访计划。其次，连续EEG监测在ICANS的诊断和治疗中具有重要价值，尤其是在症状缓解后，仍需通过EEG评估是否存在潜在的神经异常。

此外，该病例还表明，IL-6水平的动态监测可能有助于ICANS的早期识别和干预。在本病例中，IL-6水平在第一次ICANS发作时达到峰值，而在第二次发作时，虽然没有CRS，但IL-6水平再次升高，提示其在ICANS的复发中可能仍起重要作用。因此，未来的研究可以探索IL-6在ICANS中的具体作用机制，以及如何通过调控IL-6水平来预防和治疗ICANS。

#### 七、未来研究方向

为了更好地理解和管理ICANS，未来的研究需要从多个方面展开。首先，需要进一步研究ICANS的发病机制，特别是其延迟性复发的可能原因。例如，CAR T细胞的持续扩增、CNS内的免疫激活、以及残留病灶的存在是否会导致ICANS的复发。其次，应探索更有效的治疗方案，以减少对CAR T细胞疗效的负面影响。例如，西妥昔单抗作为一种IL-6配体拮抗剂，可能在某些情况下比托珠单抗更安全，但其疗效仍需进一步验证。

此外，还需要开发更可靠的生物标志物，以帮助临床医生在ICANS发生前进行风险分层。虽然EASIX等指标已被提出用于早期ICANS的风险评估，但目前尚未有明确的生物标志物能够用于常规监测。因此，未来的研究可以聚焦于寻找能够预测ICANS复发的生物标志物，以提高早期识别和干预的能力。

最后，该病例还提示，对于CAR T细胞治疗后的患者，应考虑到其长期的免疫状态和潜在的并发症。特别是对于那些在治疗后出现持续免疫抑制的患者，应密切监测其神经系统功能，以及时发现和处理可能的ICANS复发。

#### 八、总结

综上所述，本病例为CAR T细胞疗法中的ICANS提供了新的视角。它不仅展示了ICANS的延迟性复发，还揭示了其复杂的病理机制和治疗挑战。ICANS的复发可能与CAR T细胞的重新激活和CNS内的免疫反应有关，而传统的治疗方案可能无法完全控制其复发。因此，临床医生需要在治疗后持续监测患者的神经状态，并结合多种检查手段进行综合评估。同时，未来的研究应致力于探索更安全、更有效的治疗方案，以及更可靠的生物标志物，以提高对ICANS的管理和预后。这一病例不仅对临床实践具有指导意义，也为进一步研究ICANS的发病机制和治疗策略提供了重要的依据。