裸盖菇素可缓解高葡萄糖和高脂环境对BJ5Ta成纤维细胞造成的皮肤老化现象

《Biochemistry and Cell Biology》：Psilocybin alleviates high-glucose and high-lipid-induced skin aging in BJ5Ta fibroblasts

　　衰老的皮肤组织在氧化应激、线粒体功能障碍和炎症的协同作用下逐渐老化，而高糖高脂（HGHL）饮食会加剧这些病理过程。本研究首次探索了裸盖菇素（psilocybin）对HGHL诱导的皮肤成纤维细胞（BJ-5ta）的保护作用，发现10和15 μmol/L的psilocybin通过抗氧化、抗炎和促进细胞修复的机制，显著改善细胞存活率、减少凋亡和衰老标志物β-半乳糖苷酶活性，并恢复细胞周期平衡。共处理组（P10）在抑制凋亡和缓解炎症方面效果最佳，同时上调弹性蛋白基因表达，为皮肤抗衰老治疗提供了新方向。

　　随着全球人口老龄化的加速，尤其是像韩国和日本这样的国家，对延缓衰老相关疾病的研究变得尤为重要。这种趋势不仅增加了慢性病的发病率，还对社会的健康和经济带来了挑战。皮肤老化作为身体主要防御屏障的退化过程，已经成为衰老研究的重要领域。这一过程受到多种因素的影响，包括遗传变化、紫外线辐射、饮食、污染以及生活方式等。这些因素导致胶原蛋白的减少和降解，进而引发皱纹、失去弹性以及皮肤松弛等现象。其中，氧化应激在内在和外在老化过程中扮演了关键角色，它不仅损伤皮肤细胞，还影响胶原蛋白的合成。内在老化中，氧化应激与抗氧化防御系统的减弱有关，而外在老化则由环境因素如紫外线、吸烟和不良饮食加剧。保持线粒体健康和增强损伤修复机制对于延缓这一过程至关重要。

饮食在维持线粒体健康和减缓衰老过程中发挥着重要作用。高血糖水平已被证明会通过线粒体电子传递过程中过量的活性氧（ROS）生成，从而加剧氧化应激。这种应激会损害线粒体成分，如蛋白质、脂质和线粒体DNA，进而影响ATP的产生，导致组织老化。长期暴露于高浓度葡萄糖环境还会干扰线粒体动力学，加重细胞功能障碍和细胞衰老，这些过程与多种与衰老相关的疾病如心血管疾病和2型糖尿病（T2D）密切相关。此外，高糖高脂（HGHL）饮食通过糖基化、糖氧化和氧化损伤加速皮肤老化。高HGHL水平通常与西方化饮食、肥胖和T2D有关，这些因素促进晚期糖基化终产物（AGEs）的形成。AGEs会破坏胶原蛋白和弹性蛋白的结构和功能，减少皮肤弹性，导致皱纹和皮肤松弛等可见的衰老迹象。同时，慢性低度炎症会破坏皮肤结构，影响其完整性。高脂水平还会干扰皮肤的脂质基质，引发干燥、炎症和其他衰老标志。

线粒体功能障碍是由HGHL饮食引起的，这在系统性和皮肤老化中都起着核心作用。线粒体功能障碍会驱动ROS的过量产生，加剧氧化应激并损害DNA、脂质和蛋白质等细胞成分，加速衰老标志物如DNA突变、端粒缩短和细胞衰老的出现。在皮肤中，线粒体功能障碍表现为干燥、皱纹和弹性下降。此外，它还会激活如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等通路，促进基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，这些酶会降解胶原蛋白和弹性蛋白，削弱细胞外基质（ECM）并加重可见的皮肤老化迹象。这些相互关联的过程表明，线粒体健康不仅在系统性衰老中起着关键作用，也在维持皮肤完整性和延缓年龄相关变化中发挥着重要作用。

为了对抗皮肤老化，已经开发了多种策略，旨在缓解氧化应激、改善细胞功能并增强皮肤完整性。例如，一些化合物可以抑制糖基化，促进胶原蛋白合成，并调节脂质代谢，从而维持皮肤弹性和水分。此外，一些治疗方法通过增强线粒体功能和减少炎症来对抗氧化损伤。新兴的天然化合物，如psilocybin，因其抗氧化和抗炎特性，显示出作为传统合成治疗替代品的潜力。这些天然化合物具有良好的生物相容性，可能在减少与衰老相关的氧化应激和炎症方面发挥重要作用。

psilocybin是一种由担子菌门真菌产生的化合物，可能在进化过程中作为一种防御机制，并在生态互动中发挥作用，如菌根共生关系，促进植物生长。psilocybin由色氨酸生物合成，摄入后会转化为其活性形式psilocin。psilocin通过与血清素受体，尤其5-HT2A受体，相互作用，调节情绪、压力和炎症，支持抗炎反应和细胞修复。这一特性表明其在多种生物过程中的潜在治疗价值。

psilocybin与血清素受体（5-HT2和5-HT7）的相互作用，以及其显著的抗炎特性，表明它在皮肤病学中可用于管理炎症性疾病，促进皮肤再生，并减轻细胞衰老。它能够减少促炎性细胞因子，同时增强抗炎反应，调节慢性炎症，并对抗氧化应激，特别是在Psilocybe natalensis这样的物种中。我们假设psilocybin可能通过激活血清素受体或间接调节氧化应激和细胞内信号通路，对成纤维细胞产生影响。这种直接或间接的作用机制可能为皮肤健康提供新的治疗途径。

本研究首次探讨了psilocybin在HGHL条件下的保护作用，这些条件通过氧化应激和细胞功能受损加速皮肤老化。psilocybin显示出浓度依赖性的益处，能够减少氧化损伤和炎症，抑制ROS通路，并延迟细胞衰老，从而确认其作为皮肤健康治疗剂的潜力。我们的发现强调了生活方式改变的重要性，以管理氧化应激、血糖水平和代谢平衡，从而对抗皮肤老化。

在本研究中，我们通过HGHL条件建立了皮肤老化模型，并评估了psilocybin对成纤维细胞存活率、细胞衰老、凋亡、炎症反应和伤口愈合的影响。实验结果显示，psilocybin在不同浓度下对细胞存活率有积极影响，尤其是在HGHL诱导的细胞衰老中。在共处理和后处理实验中，psilocybin表现出显著的保护作用，有效减少了细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶活性，并减轻了由HGHL引起的细胞凋亡。此外，psilocybin在共处理中表现出显著的细胞周期恢复作用，而在后处理中则有助于维持细胞周期动态，减少S期阻滞，促进正常的细胞周期进程。尽管psilocybin在伤口愈合实验中没有显著改善，但其在促进成纤维细胞迁移和增加弹性蛋白基因表达方面显示出一定的潜力。这些结果支持了psilocybin作为天然抗衰老化合物的前景，特别是在氧化应激条件下。

研究还发现，psilocybin能够调节促炎性细胞因子如IL-1β、IL-6和COX-2的表达，这有助于减少细胞外基质（ECM）的降解和胶原蛋白的破坏。此外，psilocybin对细胞凋亡和细胞周期的调节作用进一步增强了其在抗衰老方面的潜力。通过激活血清素受体，psilocybin可能影响线粒体功能和调节与寿命相关的转录因子，如FOXO，从而支持成纤维细胞在代谢应激下的生存能力。

尽管本研究提供了psilocybin在抗皮肤老化方面的初步证据，但其作用机制仍需进一步探讨。例如，psilocybin是否通过特定的血清素受体介导其效果，或者是否通过其他途径发挥作用。此外，与已知的抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC）或白藜芦醇的比较，以及与其他抗衰老化合物的相互作用，可能为未来的研究提供方向。同时，评估psilocybin在培养基中的细胞因子分泌情况，如通过ELISA方法，可以更全面地了解其免疫调节作用。进一步研究还应包括对凋亡标志物如caspase-3/7激活或线粒体途径指标的分析，以确认psilocybin对细胞死亡和生存的影响。

本研究的局限性也指出了未来研究的方向。首先，我们没有直接评估血清素受体在介导psilocybin效果中的作用。虽然已知5-HT2A受体是psilocybin的主要作用靶点，但psilocybin可能与其他受体相互作用，影响其效果。因此，未来的研究需要使用靶向受体敲除（如使用siRNA或CRISPR技术针对5-HT2A受体）或药理学拮抗剂（如使用酮替芬）来验证psilocybin对成纤维细胞保护作用的受体依赖性或通过其他途径。其次，我们没有包括与已知抗氧化剂的平行处理，如NAC或白藜芦醇，这些化合物在HGHL处理的细胞中已知可以减少氧化应激和细胞衰老。因此，将psilocybin与这些抗氧化剂进行比较，可能有助于揭示其在抗衰老中的作用机制。此外，考虑代谢调节剂如二甲双胍（0.5–2 mmol/L，根据细胞耐受性调整）可能提供有价值的机制比较。

最后，我们没有评估细胞因子在培养基中的分泌情况。虽然我们通过RT-qPCR分析了TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2的转录水平，但蛋白质水平的测量（如ELISA）可以进一步验证psilocybin的免疫调节作用。此外，未来的研究应探索其他抗衰老化合物与psilocybin的相互作用，以及其在临床中的应用。通过这些研究，可以更全面地了解psilocybin在抗衰老中的作用机制，并为其在皮肤健康领域的应用提供更坚实的科学依据。