综述：与帕金森病认知衰退相关的静息态脑电图改变：一项系统性综述

《Journal of Neural Transmission》：Resting-state EEG changes associated with cognitive decline in Parkinson’s disease: a systematic review

　　本综述系统评估了静息态定量脑电图（qEEG）作为帕金森病（PD）认知轨迹生物标志物的潜力。文章指出，随着qEEG分析技术的进步，特定的脑电图特征（如慢波功率增加、α/β波功率降低以及功能连接性改变）能有效鉴别不同认知阶段的PD患者（PD-NC, PD-MCI, PDD），并与执行功能、记忆等认知域表现相关。作者强调，脑电图标记物结合临床与遗传变量，有望为PD认知障碍的早期检测、监测及个性化干预提供宝贵工具。

　　

概述脑电图

脑电图（EEG）作为一种直接、非侵入性的神经活动测量方法，以其高时间分辨率在神经生理学研究中占据独特地位。在静息态（rsEEG）下，即无外界刺激或任务的认知放松状态（通常记录短暂的睁眼或闭眼时期），脑电图能够揭示大脑固有的振荡活动及其网络动力学。与常规脑电图的原始波形视觉检查不同，定量脑电图（qEEG）通过计算方法对原始数据进行数学处理，从而提取用于后续分析或与其他数据类型比较的相关信息。本综述关注的qEEG方法主要包括频谱（频率）分析、源定位分析、功能连接分析、微状态分析以及基于机器学习的分析。

频谱特征与认知表现

全局频谱特征

多项研究评估了不同认知状态下PD患者的全局频谱特征。所有研究均报告了随着认知恶化，振荡活动普遍向慢波转移的趋势。具体而言，与认知正常或健康对照组相比，存在认知障碍的PD患者表现出全局δ和θ频带频谱功率的增加，以及全局α和β频带频谱功率的降低。

主导脑活动从θ频带转向α频带的频率——即平均过渡频率——在PDD患者中低于健康对照组（HC）、PD-MCI患者和PD-NC患者。个体α频率（定义为6-14 Hz范围内功率密度峰值）在PDD患者中同样低于PD-MCI和HC，在PD-MCI患者中也低于HC。有研究通过表征PD患者不同的电生理亚型并进行纵向调查发现，一个具有进行性认知衰退的轻度至重度PD亚型（G3）在基线时即表现出比中度、以运动症状为主的亚型（G1, G2）更高的相对δ和θ功率，以及更低的相对α和β功率。在5年随访中，G3患者显示出慢波频带的增加以及较差的整体认知和执行功能表现，而G1和G2患者的功率谱和认知状态保持相对稳定。

频谱功率的拓扑分布

关于频谱功率区域分布的研究也得出了一致结论。最一致的发现是，与PD-NC或HC相比，认知受损PD患者的枕叶区域α活动降低。δ频带活动在认知受损PD患者的前部、中央、颞叶、顶叶和枕叶区域普遍较高。θ频带活动在颞叶等区域也普遍较高，并且在认知状态恶化的PD患者中，其基线θ频带活动在额叶、颞叶、顶叶和枕叶区域也高于认知稳定者。β频带活动则在认知受损PD患者的颞叶、额叶、顶叶、枕叶和中央区域普遍较低。

与认知评估的关系

频谱特征与认知表现之间的关系研究表明，慢波活动的增加与多个认知域的功能较差相关。整体认知功能（通过MoCA评估）与α和β频带活动呈正相关，而与额叶δ绝对功率呈负相关。记忆表现与β和α频带活动以及[α+β]/[δ+θ]功率比呈正相关，与θ活动呈负相关。执行功能与α和β频带活动以及脑电图 median frequency呈正相关，与θ活动呈负相关。视空间能力和处理速度也与特定的频谱特征相关。

源定位与认知表现

源定位分析有助于将头皮记录的脑电信号反向推估至其颅内起源。研究发现，与PD-NC相比，PD-MCI患者在舌回α活动降低，在额叶β活动增加而在楔前叶降低，在中央后回θ和δ活动减少，而在额上回和中回θ和δ活动增加。PD-MCI患者的顶叶、枕叶、颞叶和边缘区域低α和高α源活动均低于HC。从闭眼到睁眼状态的α反应性在PDD患者中低于HC。纵向研究显示，与认知稳定的PD患者相比，出现进行性认知衰退的PD患者在其颞上回、颞中回、内侧颞极、梭状回、海马旁回、顶下小叶、楔前叶以及额中回和额下回等区域具有更高的θ和δ活动。

基线δ和θ活动与后续随访时的视空间功能、语言功能和记忆功能呈负相关。MMSE评分与广泛的δ源活动呈负相关，与顶叶、枕叶、颞叶和边缘区域的低α和高α源活动呈正相关，并与睁眼状态下的α反应性呈负相关。

功能连接特性与认知表现

功能连接特性

功能连接（FC）分析揭示了PD认知衰退中广泛存在的网络连接中断。总体而言，与对照组相比，PD认知障碍患者在慢波频带（如δ、θ）的连接性普遍增强，而在快波频带（如α、β）的连接性则减弱，尤其是在额叶和顶叶区域。

具体来说，PD-MCI患者表现出全脑θ连接性（通过相位滞后指数PLI测量）增加。当纳入PDD患者时，其左枕颞和左枕额区域的半球内θ连接性，以及左顶叶与右额叶区域间的半球间连接性均高于PD-MCI和PD-NC。相反，α和β频带的连接性通常降低。例如，PD-MCI患者表现出额叶半球间和半球内低β和高β相干性降低。存在快速眼动睡眠行为障碍（pRBD）的PD亚型（体优先型）在α网络中的平均网络连接性低于HC和无非PD亚型（脑优先型）。使用相位锁定值（PLV）的研究发现，认知受损PD患者相对于PD-NC，其额颞、额中央和枕中央的高α连接性降低。图论分析进一步表明，PD-MCI患者在α和β频带的聚类系数和局部效率较低，路径长度增加，并且α频带功能连接的时间变异性更大，反映了网络通信效率的下降和不稳定。而PDD则表现出更高的模块化，提示网络过度分割。

与认知评估的关系

功能连接测量与认知表现显著相关。额叶δ和θ连接性对整体认知和视空间功能的影响与病程有关。θ连接性与MoCA评分呈负相关，并且特别与记忆、注意力、工作记忆和视空间功能负相关。相反，α连接性与复合认知评分呈正相关，并且α网络的平均网络连接性与MoCA评分正相关。较低的α相干性与较差的执行功能相关。β频带的全局连接性与执行功能正相关，而其平均路径长度与执行功能和工作记忆负相关。

功能连接与微状态

微状态分析提供了大脑电活动时空动态的视角。研究表明，早期PD-MCI患者微状态C的持续时间、时间覆盖率和出现率低于早期PD-NC，而微状态A和D的出现率和时间覆盖率则更高。微状态C的动态减慢被认为反映了静息态活动的减少，并与认知表现相关。微状态D的出现率在HC中高于PD-NC和PDD。

认知结果的预测与分类

机器学习方法的应用进一步证明了脑电图特征在预测和分类PD认知结局方面的价值。预测性研究发现，较低的后部平均频率、枕叶脑电图减慢、较高的基线全局θ功率以及δ、θ和β频率的相位交叉时间等特征是认知恶化的最佳预测因子。

在分类任务中，全局相对θ功率在ROC曲线分析中表现出最佳准确性（AUC=75%），并且是随机森林分类中最重要的变量。结合相对θ功率和θ PLI的随机森林模型能够以74%的准确率区分PD-NC和PD-MCI。支持向量机（SVM）模型利用脑电图信号复杂度、功能连接强度和时间变异性等特征，对早期PD-NC和早期PD-MCI的分类准确率可达80%。δ源活动、α功能网络等特征也被成功用于区分HC、PD-NC、PD-MCI和PDD。

无监督学习，如相似性网络融合，能够根据功率谱和功能连接特征识别出不同的PD亚型。其中一个亚型（G3）表现出δ和θ功率增加、α和β功率降低，并且认知得分较低，其感觉运动网络（SMN）在δ和β频带、默认模式网络（DMN）在低α频带以及额颞网络（FTN）在高α频带的功能连接是区分不同亚型的最相关网络。

讨论

可能的潜在机制

PD认知衰退中高频频谱功率的普遍降低以及额顶区域之间的连接性减弱，可能部分源于多巴胺耗竭和D2受体可用性降低。胆碱能退化也可能有助于皮质振荡的调节， occipital α功率的降低和连接性改变与PDD患者皮质乙酰胆碱酯酶活性的显著降低相吻合。图论指标的改变反映了网络通信效率的下降和补偿机制的变化，从PD-MCI的不稳定网络配置到PDD的过度分割和刚性网络。

qEEG的预测和诊断价值

脑电图衍生的频谱功率和功能连接指标，特别是在θ和δ频带，在各种模型中显示出最强的预测价值。α频带的谱和连接性测量也是很有前景的特征。无论是预定义的认知亚组分类还是认知轨迹的预测都取得了成功，强调了脑电图特征作为PD认知衰退生物标志物的潜力。尽管大多数预测模型整合了其他变量（如影像学、临床评分、血浆生物标志物），但脑电图特征显著增强了这些模型的预测性能。

可用研究的局限性

研究的解读和比较受到多种因素的影响，包括脑电图设置（如电极数量、参考类型、静息态协议）、患者记录时的状态（“开”或“关”期）、认知分析的方法缺乏共识等。制定统一的设置以及标准化的预处理和分析流程，可能解决文献中的一些不一致之处，并实现不同研究之间更直接的比较。

结论

本综述的研究结果强化了脑电图作为一种有前景的替代标记物，可用于支持PD中认知异常的早期检测。脑电图分析方法的进步显著促进了疾病进展的早期发现、分类和监测，将qEEG与更复杂的可用数据（特别是遗传和分子数据）相结合，可能会增强对生物学上不同亚型的识别。虽然精准医学仍受限于大规模多模态数据集的可用性，但利用基于qEEG的亚型分型可能提供一种有前景的策略，以减少异质性，实现早期风险分层，并随着更全面数据集的发展为靶向临床决策提供信息。