阿尔茨海默病谱系中的脑脊液pTDP-43：与淀粉样蛋白、APOE和血管病变的关联

《Neurobiology of Disease》：CSF pTDP-43 across the Alzheimer's spectrum: Links to amyloid, APOE and vasculopathy

　　本研究通过分析CSF中pTDP-43水平，探讨其在轻认知障碍（sMCI）、AD、血管性痴呆（VaD）中的差异及其与Aβ病理、血管损伤标志物的相关性。结果显示CSF pTDP-43水平在各类疾病间无显著差异，但sMCI和VaD组中与Aβ42、Aβ40/Aβ42比值正相关，与sFlt-1负相关。此外，CSF pTDP-43水平与AD患者海马CA1区pTDP-43负荷呈负趋势。研究提示pTDP-43可能反映脑内病理负荷，并与Aβ沉积及血管损伤存在关联。

　　TDP-43蛋白是广泛存在于各种细胞类型中的一种蛋白质，尤其在中枢神经系统（CNS）中发挥重要作用。在正常情况下，TDP-43主要位于细胞核内，参与RNA剪接和基因表达调控等过程。然而，当TDP-43发生异常时，例如在病理条件下被过度磷酸化（pTDP-43），它会从细胞核转移到细胞质，并可能形成包含体。这些包含体在神经退行性疾病患者的神经元中尤为常见，可能导致神经毒性及细胞骨架功能障碍。TDP-43蛋白病不仅见于具有临床表现的额颞叶痴呆（FTD）或肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，还可能出现在没有明显ALS或FTD症状的老年人中，这种情况被称为肢端优势性年龄相关TDP-43脑病病理改变（LATE-NC）。LATE-NC与记忆障碍综合征有关，并常与阿尔茨海默病（AD）的病理改变共存，包括淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和神经纤维缠结（NFTs）。此外，LATE-NC可能与血管病变相关，例如微动脉硬化和脑微血管淀粉样血管病（CAA）。

本研究旨在探讨pTDP-43、Aβ病理和脑血管病变之间的潜在关系。通过分析来自不同诊断组（包括非痴呆对照组、稳定型轻度认知障碍（sMCI）、随后发展为AD的MCI患者、AD患者以及血管性痴呆（VaD）患者）的脑脊液（CSF）样本中的pTDP-43水平，我们希望了解这些病理变化是否会影响CSF中的pTDP-43浓度。此外，我们还分析了pTDP-43在AD病理改变（ADNC）患者的海马体中的负荷情况，并使用免疫荧光染色方法检测其在不同细胞类型中的分布。

研究结果显示，CSF中的pTDP-43水平在不同诊断组之间没有显著差异，也不受APOE基因型的影响。然而，CSF pTDP-43与Aβ病理标志物（如Aβ42、Aβ40/Aβ42比值和Aβ42/T-tau比值）之间存在一定的相关性，特别是在sMCI和VaD患者中。在血管完整性标志物中，只有sFlt-1在VaD患者中与pTDP-43显示出相关性。值得注意的是，CSF pTDP-43水平似乎与海马体中的pTDP-43负荷呈负相关趋势，这可能意味着CSF中的pTDP-43水平可以反映脑组织中该蛋白的积累情况。

研究还探讨了pTDP-43与多种生物标志物之间的关系，包括炎症标志物和血管损伤标志物。尽管在某些情况下，pTDP-43与这些标志物之间显示出显著的负相关，但在其他情况下，这种相关性并不明显。这可能表明pTDP-43与脑血管病变之间的关系较为复杂，需要进一步的研究来阐明其机制。

在方法学方面，研究采用了自研的间接ELISA方法来测量CSF中的pTDP-43水平，并结合Western blot和免疫荧光染色技术对pTDP-43在海马体中的分布进行了分析。研究团队还对数据进行了严格的统计分析，以确保结果的可靠性。尽管CSF pTDP-43水平在不同诊断组之间没有显著差异，但研究发现其与Aβ病理标志物和APOE基因型之间存在一定的相关性。

本研究的局限性在于样本量较小以及缺乏尸检病理学验证。此外，由于CSF是多种脑区蛋白质的混合物，其pTDP-43水平可能无法准确反映特定脑区的病理改变。因此，未来的研究需要进一步探讨pTDP-43在不同脑区的分布情况，并考虑使用其他方法来验证其与脑血管病变和AD病理改变之间的关系。

总的来说，本研究为理解pTDP-43在AD及脑血管病变中的作用提供了新的视角。虽然CSF pTDP-43水平不能有效区分不同的疾病类型，但它可能反映了脑组织中pTDP-43的负荷情况，并与某些血管和Aβ相关的改变有关。这些发现为进一步研究TDP-43在神经退行性疾病中的作用提供了基础，并可能为未来的诊断和治疗策略提供参考。