综述：从分子层面的相似性到临床表现的分歧：C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症（ALS/FTD）与肌强直性营养不良的比较病理机制及治疗路径

《Neurobiology of Disease》：From molecular convergence to clinical divergence: Comparative pathogenic mechanisms and therapeutic trajectories in C9orf72-ALS/FTD and myotonic dystrophy

　　C9orf72相关ALS/FTD与肌强直性肌营养不良（DM1/DM2）的分子机制、临床差异及治疗挑战研究表明，尽管两者共享RNA毒性、蛋白错误折叠等机制，但组织特异性、转录方向及毒性产物差异导致治疗反应悬殊。DM1/DM2的RNA靶向疗法（如siRNA偶联抗体）因单方向转录和明确靶点（如MBNL蛋白）取得突破，而C9orf72的双向转录和复杂病理过程（如TDP-43蛋白opathy）使传统ASO失败，需多靶点策略。研究强调精准医疗需考虑疾病特异性分子约束，如C9orf72的核RNA焦点形成和DPR毒性蛋白积累，而DM1/DM2更依赖核内RNA靶向和单方向转录调控。未来方向包括CRISPR编辑、RNA纳米技术及代谢调控的联合疗法。

　　近年来，与短串联重复（STR）扩展相关的遗传病研究取得了显著进展，特别是在神经退行性疾病和神经肌肉疾病领域。C9orf72基因的六核苷酸重复扩展是导致肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆（ALS/FTD）的主要原因之一，而DMPK和CNBP基因的重复扩展则分别导致肌强直性肌营养不良症类型1（DM1）和类型2（DM2）。尽管这些疾病表现出不同的临床表型，但它们共享一些分子机制，如核RNA聚焦（RNA foci）的形成、RNA结合蛋白（RBP）的异常聚集以及与非AUG翻译相关的毒性二肽重复蛋白（DPRs）的生成。这些机制共同作用，影响了不同组织对疾病的易感性和病理进展，为精准治疗策略的制定提供了理论基础。

C9orf72基因的重复扩展主要影响运动神经元和额颞叶回路，导致ALS在2至5年内迅速进展。相反，肌强直性肌营养不良症表现为以肌肉为主的多系统疾病，其病程可延续数十年。基因组不稳定性是疾病表现差异的重要因素，DM1表现出显著的遗传不稳定性，而DM2和C9orf72的遗传不稳定性则存在争议。此外，重复序列的中断可以调节重复的稳定性并影响疾病的表型，这在临床诊断中可能带来挑战。

在治疗领域，针对C9orf72的反义寡核苷酸（ASO）疗法在临床试验中未能达到预期效果，尽管实现了目标蛋白的抑制和毒性二肽重复蛋白的减少。这种失败可能与ASO对感觉链的偏好性以及TDP-43病理的持续存在有关。相比之下，针对DM1的RNA靶向结合物（如delpacibart etedesiran和DYNE-101）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定，显示出积极的临床信号。这些不同的治疗结果突显了在治疗策略中，针对特定组织的可及性以及对共享和特定病理级联的干预的重要性。

研究指出，RNA靶向治疗在肌强直性肌营养不良症中具有良好的前景，但在C9orf72相关疾病中却未能取得明显成效。这种差异可能源于C9orf72的双向转录特性，以及毒性二肽重复蛋白在细胞质中的积累。因此，针对C9orf72相关疾病的精准医学需要采用多靶点策略，同时考虑组织特异性。此外，C9orf72的RNA毒性机制与TDP-43蛋白病的形成密切相关，这可能解释了为何针对毒性RNA的治疗未能有效改善临床症状。

在生物标志物方面，C9orf72相关疾病中，脑脊液中的聚-GP水平可以用于区分有症状和无症状的携带者，但其与神经退行性疾病的指标之间缺乏直接关联。而肌强直性肌营养不良症的生物标志物包括特定的剪接事件、肌肉MRI特征和神经丝轻链（NfL）水平，这些指标有助于评估疾病进展和治疗效果。此外，基于机器学习的方法被用于整合多种生物标志物，以预测个体化的疾病轨迹和最佳治疗窗口。

治疗策略的发展表明，单纯针对RNA或DPR的干预可能不足以完全解决C9orf72相关疾病的复杂性。相反，针对多个病理级联的组合治疗可能更为有效。例如，通过抑制特定的二肽重复蛋白、改善TDP-43的剪接异常、调节自噬-溶酶体功能以及针对RNA毒性结构（如G-四链体）进行干预，可以更全面地应对疾病机制。同时，针对肌强直性肌营养不良症的治疗则显示出更高的成功率，尤其是那些通过抑制DMPK表达并恢复MBNL蛋白功能的策略。

未来的治疗方向将更加注重对疾病机制的深入理解，以及开发针对特定分子靶点的精准治疗策略。这包括利用CRISPR技术进行RNA靶向编辑，如CRISPR-Cas13d系统能够同时抑制C9orf72的感性和反义RNA，从而减少毒性二肽重复蛋白的生成。此外，基因编辑技术的进步使得通过引入序列中断来稳定重复扩展成为可能，这种方法在肌强直性肌营养不良症和C9orf72相关疾病中都展现出潜力。然而，这些新技术的临床转化仍面临挑战，如如何确保药物的有效递送、如何避免脱靶效应以及如何平衡治疗效果与安全性。

同时，治疗策略也需要考虑疾病的多系统特性。例如，肌强直性肌营养不良症不仅影响肌肉，还涉及心脏、内分泌系统和中枢神经系统。因此，针对这些不同系统的治疗方法可能需要结合使用。此外，代谢调节策略也被纳入研究，如通过控制葡萄糖代谢来减少RAN翻译的毒性蛋白生成，这可能为未来的治疗提供新的思路。

在临床试验方面，C9orf72相关疾病和肌强直性肌营养不良症的治疗进展存在显著差异。前者在临床试验中未能实现显著的治疗效果，而后者则显示出更多的成功案例。这些差异可能与疾病机制的不同有关，如C9orf72的双向转录和毒性蛋白的积累，使得单靶点治疗策略难以奏效。相比之下，肌强直性肌营养不良症的单向转录特性使得针对特定RNA的治疗更为可行。

随着研究的深入，越来越多的治疗策略开始关注RNA的毒性机制及其对细胞功能的干扰。例如，通过抑制RNA的毒性结构、促进RNA的正常转录和翻译，以及修复剪接异常，可以有效缓解疾病的病理进程。此外，针对TDP-43蛋白病的治疗策略也在不断探索，包括通过调节自噬、改善线粒体功能以及促进细胞内RNA的正常运输等。

总的来说，针对STR扩展相关疾病的治疗策略正在经历从广谱干预向精准靶向的转变。这一趋势不仅体现在对RNA和DPR的干预上，还体现在对下游病理级联的调节中。未来，随着基因编辑技术、RNA靶向疗法和代谢调节策略的不断进步，以及对疾病机制的更深入理解，有望开发出更有效的治疗方案，从而改善这些遗传病患者的预后。