儿童肥胖与心血管疾病和脑血管疾病之间的关系：一项基于多个数据库组合的研究

《BMC Public Health》：Relationship between childhood obesity and cardiovascular and cerebrovascular diseases: a study based on the combination of multiple databases

　　儿童肥胖与多种心血管及脑血管疾病（CCVD）的因果关系通过孟德尔随机化（MR）分析验证，发现肥胖显著增加心肌梗死、心衰等疾病风险，但对心脏骤停等部分CCVD无影响。研究结合全球疾病负担（GBD）数据，证实肥胖是CCVD患者死亡及伤残调整生命年（DALYs）的重要风险因素，强调需通过预防儿童肥胖降低成年后CCVD负担。

　　儿童肥胖与心血管及脑血管疾病（CCVD）之间的关系一直存在争议。本研究旨在利用两样本孟德尔随机化（MR）方法探索儿童肥胖与CCVD之间的因果关系，并进一步借助2021年全球疾病负担（GBD）研究的数据，分析肥胖对CCVD患者预后的影响。通过这种基于遗传数据的分析方法，研究试图在排除传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果偏倚的情况下，提供更可靠、更准确的因果证据。

在研究设计方面，本研究采用两样本MR分析方法，以儿童肥胖作为暴露因素，CCVD作为结局变量。通过使用基因组关联研究（GWAS）中发现的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（IV），研究能够有效规避传统流行病学研究中的偏倚问题。为了确保分析的稳健性，研究还进行了多种敏感性分析，包括Cochran’s Q检验、MR-Egger截距检验和留一法检验，以验证因果效应的稳定性。此外，研究还从EGG数据库中提取了儿童肥胖的GWAS数据进行复制分析，以进一步确认研究结果的可靠性。

研究方法中，主要采用了逆方差加权（IVW）方法作为因果关系的评估手段，同时辅以MR-Egger回归、加权中位数、简单模式和加权模式等补充分析方法，以全面探索儿童肥胖与CCVD之间的潜在因果关系。为了确保工具变量的有效性，研究中对SNP进行了筛选，排除了与暴露因素关联较弱的变量，同时采用了严格的标准来剔除连锁不平衡（LD）的SNP，以保证每个SNP的独立性并减少基因多效性对结果的干扰。此外，研究还通过Steiger方向性检验确认了儿童肥胖对CCVD的影响方向，结果表明其方向性与预期一致，具有统计学意义。

研究结果表明，儿童肥胖与多种CCVD之间存在显著的正向因果关系。具体而言，遗传预测的儿童肥胖与冠状动脉粥样硬化、心血管疾病、硬心血管疾病、心肌梗死、心力衰竭、主要冠心病事件、心律失常、心房颤动与扑动、冠状动脉再血管化（包括血管成形术或冠状动脉搭桥术）、脑卒中以及栓塞性脑卒中等疾病均显示出显著的关联性（所有P值均小于0.05）。这些因果关系在进行假发现率（FDR）校正后依然显著，进一步验证了其稳健性。值得注意的是，儿童肥胖与心搏骤停、排除蛛网膜下腔出血的脑卒中、蛛网膜下腔出血以及脑内出血之间未发现显著的因果关系（所有P值均大于0.05）。此外，MR-Egger截距检验和留一法检验均支持研究结果的稳健性，而复制分析也再次确认了这些结果的一致性。

通过GBD研究，研究进一步分析了肥胖对CCVD患者预后的影响。结果表明，肥胖是多种CCVD患者死亡和伤残调整生命年（DALYs）的重要风险因素。无论是在全球范围内，还是在五个社会人口指数（SDI）区域或21个GBD区域，肥胖均与较高的疾病负担相关。此外，研究发现，高SDI区域和中等SDI区域的死亡率和DALYs均较高，提示这些地区在CCVD的防控方面需要更多的关注。这种基于全球疾病负担的分析方法不仅揭示了肥胖对CCVD的全球影响，还为不同地区的干预策略提供了依据。

研究的局限性主要体现在样本来源的局限性上。目前的MR分析主要依赖于欧洲人群的GWAS数据，因此研究结果可能无法完全推广到其他种族或人群。此外，由于缺乏对应的GWAS数据，研究未能进行基于肥胖程度、类型、性别和年龄的分层分析，限制了对不同子群体之间差异的探讨。在复制分析中，虽然样本量较大，但由于有效工具变量数量有限，以及无法计算F统计量，研究的统计效力受到一定影响。因此，未来的研究需要获取更多元化的GWAS数据，以评估不同人群中的因果关系和潜在的种族特异性效应。同时，研究还指出，某些遗传变异可能通过与暴露因素无关的路径影响结局，因此存在一定的残留偏倚风险。此外，单个遗传工具对表型变异的解释能力有限，可能导致弱工具变量偏差。在SNP选择过程中，所谓的“赢家诅咒”也可能导致效应估计的高估，从而影响研究结果的准确性。最后，MR分析尚未完全阐明儿童肥胖与CCVD之间的生物学机制，因此未来的研究还需要进一步探索其潜在的因果机制。

总体而言，本研究通过两样本MR方法和GBD分析，揭示了儿童肥胖与多种CCVD之间的正向因果关系，并指出肥胖是CCVD患者不良预后的重要风险因素。这一发现强调了在儿童肥胖管理中采取基于证据的干预措施的重要性，以降低成年后CCVD的发生风险和疾病负担。研究结果不仅为公共卫生政策的制定提供了科学依据，也为临床医生在评估儿童肥胖对心血管和脑血管疾病的影响方面提供了新的视角。此外，研究还指出，随着社会经济的发展，高热量、高脂肪和高糖分加工食品的消费增加，以及城市化、自动化交通、屏幕时间增加和体力活动机会减少等因素，导致儿童肥胖的流行趋势加剧，进而加重了CCVD的全球负担。因此，针对儿童肥胖的预防和干预措施应当成为公共卫生和医疗体系的重要组成部分。

尽管本研究取得了一定成果，但其局限性也不容忽视。首先，样本的种族和地理分布较为有限，可能影响结果的普遍适用性。因此，未来的研究需要纳入更多元化的数据来源，以评估不同人群中的因果关系和潜在的种族差异。其次，研究未能进行基于肥胖程度、类型、性别和年龄的分层分析，这可能掩盖了某些特定亚群体之间的差异。此外，由于有效工具变量数量较少，复制分析的统计效力受到一定限制，未来需要获取更多的遗传数据以提高分析的准确性。最后，尽管研究采用了多种稳健性检验方法，但某些遗传变异可能通过非暴露途径影响结局，因此需要进一步研究以排除潜在的混杂因素。此外，研究尚未完全揭示儿童肥胖与CCVD之间的生物学机制，未来的研究需要结合分子生物学、临床医学和流行病学等多学科方法，以更深入地理解其作用机制。

本研究的发现对公共卫生和医疗实践具有重要的指导意义。首先，儿童肥胖的防控应当成为预防CCVD的重要策略。通过早期干预，减少儿童肥胖的发生率，可以有效降低成年后CCVD的风险，从而改善公共健康状况。其次，研究结果强调了对不同地区疾病负担差异的关注，尤其是在高SDI和中等SDI区域，这些地区的肥胖问题可能更为严重，需要采取针对性的防控措施。此外，研究还指出，肥胖不仅影响CCVD的发生，还对患者的预后产生负面影响，因此在临床管理中，应当将肥胖视为CCVD患者的重要风险因素，并在治疗过程中给予足够的重视。

从病理生理机制的角度来看，儿童肥胖可能通过多种途径影响心血管和脑血管系统的健康。首先，肥胖儿童体内脂肪细胞的增殖会导致体重增加和氧气消耗的上升，从而增加心脏的前负荷和后负荷，影响心脏功能。其次，脂肪组织能够分泌促炎性细胞因子并引发氧化应激，导致体内长期低度慢性炎症状态，进而损害内皮细胞功能，促进血管壁的钙化和损伤，降低血管弹性。此外，肥胖还会导致胰岛素抵抗，这可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，同时促进促炎性和氧化应激反应，最终导致血管内皮功能障碍，从而加速动脉粥样硬化的发生和发展，增加CCVD的风险。最后，肥胖还可能通过影响凝血功能，导致血栓形成和纤维溶解功能异常，从而进一步增加心血管和脑血管事件的发生率。

本研究的结论为儿童肥胖与CCVD之间的因果关系提供了有力的证据，同时也揭示了肥胖对CCVD患者预后的重要影响。这些发现不仅有助于提高公众对儿童肥胖问题的认识，也为政策制定者提供了科学依据，以制定更有效的干预措施。然而，为了进一步完善研究结果，未来的研究需要克服当前的局限性，包括样本多样性不足、工具变量选择的局限性以及生物学机制的不明确等问题。只有通过更全面、更深入的研究，才能更好地理解儿童肥胖与CCVD之间的复杂关系，并为全球范围内的疾病防控提供更加精准的策略。