NLRP3介导的小胶质细胞训练性免疫参与了抑郁障碍的复发样发作过程

《Molecular Psychiatry》：NLRP3-mediated trained immunity of microglia is involved in the recurrence-like episode of depressive disorders

　　微胶质细胞通过H3K4me3/NLRP3信号介导训练免疫，在复发性抑郁症中起关键作用，抑制该通路可改善神经发生和应激敏感性。

　　

摘要

复发性重度抑郁症与发病率增加、自杀行为以及神经认知功能下降有关。小胶质细胞介导的神经炎症过程在抑郁症的病理生理机制中起着重要作用。在应激作用下，小胶质细胞可通过表观遗传重编程产生适应性免疫反应，从而增强对后续刺激的神经炎症反应。本研究探讨了在动物模型中，先前的抑郁样行为是否与小胶质细胞的适应性免疫有关，这种适应性免疫是否会增加小鼠对压力的敏感性，从而导致抑郁样行为的再次出现。研究发现，在海马区以及初次慢性轻度应激（CMS）诱导的抑郁行为恢复后，与促炎反应相关的基因的染色质可及性和H3K4me3标记增加且持续存在，但并未伴随小胶质细胞的激活和神经炎症的加剧。此外，初次CMS导致NLRP3基因启动子区域的H3K4me3沉积增加，这会损害成年海马区的神经发生，并使小鼠在再次暴露于亚阈值应激（reCMS）时对压力更加敏感，从而导致抑郁样行为的再次出现。通过特异性敲低海马区小胶质细胞中的NLRP3基因，这种现象可以得到逆转。使用H3K4me3抑制剂阻断H3K4me3介导的NLRP3激活，可以恢复初次CMS引起的神经发生障碍，并减轻小鼠对压力再暴露的敏感性。总体而言，初次CMS引发了小胶质细胞的NLRP3依赖性适应性免疫，这种免疫通过表观遗传重编程实现，增加了小鼠对后续压力的敏感性，从而促进了抑郁样行为的复发。我们的发现可能为预防和治疗抑郁症复发提供新的策略。