帕金森病淡漠症状自我意识受损的神经相关性研究：基于多维度的静息态功能连接分析

《npj Parkinson's Disease》：Apathy self-awareness and its neural correlates in Parkinson’s Disease

　　【编辑推荐】本研究针对帕金森病(PD)患者淡漠(apathy)症状自我意识受损(ISA-a)这一临床难题，通过多维淡漠量表(DAS)和静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)技术，首次系统揭示了ISA-a与淡漠严重程度呈正相关(r=0.593, p<0.00001)，并发现前扣带回皮层(ACC)-伏隔核(NAcc)功能连接(FC)减弱与情感淡漠相关，而眶额皮层(OFC)-NAcc连接增强可能与ISA-a相关。该研究为揭示神经精神症状自我意识障碍的机制提供了新视角。

　　

在帕金森病(Parkinson's Disease, PD)的诊疗中，医生和家属常常会注意到一个矛盾的现象：患者本人往往对自己日益加重的动机缺乏症状（即淡漠，apathy）浑然不觉，而这种"不自知"状态又会进一步阻碍他们主动寻求治疗。淡漠作为PD最常见的非运动症状之一，影响着约40%-63%的患者，显著降低其生活质量。更令人担忧的是，淡漠自我意识受损(Impaired Self-awareness of Apathy, ISA-a)会导致治疗依从性下降、诊断延迟，并增加照护者负担。

尽管既往研究已发现淡漠与额叶-纹状体功能连接(Fronto-striatal Functional Connectivity, FC)减弱相关，但ISA-a的神经机制始终不明。为此，由Nora Vanegas-Arroyave团队领衔的研究小组在《npj Parkinson's Disease》发表了开创性研究，首次采用维度分析方法（包括启动性、执行性和情感性淡漠三个维度），结合静息态功能磁共振成像(resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI)技术，系统探讨了PD患者ISA-a的临床表现及其神经基础。

研究团队对52名非痴呆PD患者进行多维淡漠量表(Dimensional Apathy Scale, DAS)评估（患者和知情者分别填写），并对其中35人进行了3T磁共振扫描。通过计算知情者与患者DAS评分的差异值量化ISA-a，并分析其与特定脑区功能连接的关系。

关键实验方法概述

本研究采用横断面设计，纳入52例伴有运动波动的PD患者。通过多维淡漠量表(DAS)评估淡漠症状的三个维度（启动性、执行性、情感性），以患者-知情者评分差值为ISA-a指标。采用3T Siemens Prisma扫描仪采集高分辨率T1加权像和静息态BOLD信号，选取前扣带回皮层(ACC)、眶额皮层(OFC)、伏隔核(NAcc)等兴趣区(Region of Interest, ROI)，使用fMRIPrep管道进行数据预处理，CONN工具箱计算功能连接(Functional Connectivity, FC)，以线性混合模型(Linear Mixed Model, LMM)和FDR校正进行统计分析。

研究结果

参与者筛选与基线特征

从2022年至2024年共筛查96例患者，最终52例纳入行为学分析，35例纳入功能连接分析。淡漠患病率为40.38%(21例)，两组在年龄、MoCA（蒙特利尔认知评估）、GDS（老年抑郁量表）等基线资料上无显著差异（表1），保证了组间可比性。

ISA-a与淡漠水平的关联

研究发现ISA-a与淡漠严重程度呈显著正相关(r=0.593, p<0.00001)，校正年龄、MoCA等协变量后相关性进一步增强(偏r=0.596)。进一步分析显示，ISA-a主要与执行性(r=0.473)和启动性(r=0.609)淡漠亚量表显著相关，而与情感性淡漠关联未达显著性(r=0.233, p=0.096)。

淡漠与非淡漠患者的自我意识差异模式

分层分析揭示关键差异：淡漠患者(n=21)普遍低估自己的淡漠程度（知情者评分显著高于患者自评），尤其在启动性亚量表(p<0.05)和总分(p<0.001)上差异显著；相反，非淡漠患者(n=31)则呈现高估趋势（表2）。交互模型证实两组在全部淡漠维度上的ISA-a存在显著差异（表3），且均通过多重比较校正。

功能连接与淡漠及ISA-a的相关性

虽未通过FDR校正，但趋势性发现具有中等以上效应量(|r|>0.3)：

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  淡漠的神经关联：情感性淡漠评分与左ACC-左NAcc功能连接呈负相关趋势(β=-7.81, p=0.04)，提示情感淡漠程度越高，ACC-NAcc连接越弱（表4）。
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  ISA-a的神经关联：情感性ISA-a与左NAcc-左/右OFC连接增强正相关(β=7.24/8.58, p<0.05)，与右ACC-右前脑岛皮层(Anterior Insular Cortex, AIC)连接呈边际显著正相关(β=7.87, p=0.05)（表5）。

讨论与结论

本研究首次从维度视角揭示PD患者ISA-a的临床特征与神经机制，获得三大核心发现：

其一，ISA-a与淡漠严重程度密切相关，且这种关系主要由"可观察"的启动性和执行性淡漠维度驱动，而非内在的情感性淡漠。这提示照护者基于行为观察的评估与患者基于内在体验的自我感知存在本质差异。

其二，ACC-NAcc功能连接减弱与情感性淡漠相关，这与该通路在奖励-努力整合决策中的已知功能相符。ACC-NAcc环路在动物实验中已被证实与努力付出行为相关，其功能紊乱可能导致奖励驱动行为动机不足。

其三，OFC-NAcc连接增强与ISA-a相关的发现尤为值得关注。尽管与预期方向相反，但这一结果与Buchwitz等关于运动症状自我意识的研究一致，提示OFC可能参与对自身状态评估的抵抗机制。而ACC-AIC连接（显著性网络核心）与ISA-a的关联趋势，则可能反映内感受处理精确度下降。

研究的局限性包括样本量较小导致统计效能不足、部分功能连接结果未通过多重比较校正，以及OFC区域易受磁敏感伪影影响等。然而，这些趋势性发现为更大规模研究指明了方向。

综上所述，本研究通过创新性的维度分析框架，证实PD淡漠患者存在显著的自我意识缺损，并初步绘制出ISA-a的神经环路图谱：ACC-NAcc连接减弱可能构成淡漠的神经基础，而OFC-NAcc连接增强或许维系着对症状的"不自知"状态。这一发现不仅深化了对神经精神症状自我意识障碍机制的理解，更为未来开发针对性的干预策略提供了潜在靶点。