综述：1-磷酸鞘氨醇在癌症干细胞中的信号传导

《Oncogenesis》：Sphingosine 1-phosphate signalling in cancer stem cells

　　本综述系统阐述了1-磷酸鞘氨醇（S1P）信号通路在癌症干细胞（CSCs）中的核心调控作用。文章深入剖析了S1P的代谢（通过SPHK1/2合成）、转运及其通过G蛋白偶联受体（S1PR1-5）和细胞内靶点（如HDAC1/2、hTERT、PHB2）介导的双重信号机制，揭示了其在维持CSCs干性、自我更新、耐药性及分化中的关键功能。作者强调靶向S1P信号轴（如使用FTY720、JTE-013等调节剂）为消除CSCs、克服肿瘤复发提供了极具前景的治疗新策略。

　　

S1P的生物合成、输出与降解

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种具有广泛生物活性的脂质分子，其细胞内合成唯一途径是鞘氨醇激酶（SPHK1和SPHK2）对鞘氨醇C1羟基的磷酸化。尽管两者序列相似，但亚细胞定位迥异：SPHK1主要分布于细胞质和质膜，而SPHK2则位于细胞核、线粒体和内质网中，这种定位差异导致了S1P产生部位与功能的多样性。虽然基因敲除研究表明两者功能存在部分冗余，但SPHK1主要负责分泌S1P并激活细胞表面受体，SPHK2则更侧重于调控细胞鞘脂代谢和细胞内信号。

由于S1P的极性特性，其跨膜运输依赖于转运蛋白，如血管和淋巴管内皮细胞中的SPNS2以及红细胞和血小板中的MFSD2B。最终，S1P被释放到血液和淋巴液中，与载脂蛋白M（存在于高密度脂蛋白HDL颗粒中）和白蛋白结合，形成高浓度梯度。细胞S1P水平的稳态精密地受鞘氨醇激酶活性调节，并通过S1P裂解酶的去降解作用和多种磷酸酶（如内质网驻留的S1P磷酸酶和脂质磷酸磷酸酶LPPs）的去磷酸化作用来维持。

S1P的细胞信号传导

S1P的信号传导对其在组织稳态和癌症发展中的功能至关重要。最为经典的机制是S1P作为五种特异性G蛋白偶联受体（S1PR1-S1PR5）的高亲和力激动剂，激活异源三聚体G蛋白介导的下游信号通路。

S1PR1-S1PR3广泛表达于各种组织，而S1PR4和S1PR5的表达则较为局限。这些受体通过偶联不同的Gα亚基（如Gα_i/o、Gα_12/13、Gα_q）介导多样化的信号输出，包括激活Ras/ERK1/2、PI3K/Akt和PLC通路以促进细胞增殖与存活，调节Rac和Rho/ROCK以影响细胞迁移和血管功能等。有趣的是，S1P的信号效应还受其载体分子影响，例如HDL结合的S1P可作为S1PR1的“偏向激动剂”，仅激活部分下游反应。

除细胞表面受体外，S1P还能直接作用于细胞内靶点，这通常与SPHK2的定位密切相关。例如，核内SPHK2产生的S1P可抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2的活性，从而增强基因转录；它还能稳定端粒酶催化亚基hTERT，促进细胞增殖。在线粒体中，SPHK2衍生的S1P与抑制素2（PHB2）结合，调节细胞色素C氧化酶的组装和呼吸功能，同时也可能通过激活BAK等蛋白参与促凋亡过程。SPHK1产生的S1P则被报道可激活TRAF2，进而影响NF-κB通路，但这一机制尚存争议。S1P还能直接调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和非典型蛋白激酶C（aPKC）等靶点。

S1P信号在正常干细胞中的作用

在正常生理状态下，S1P是维持干细胞功能和组织稳态的关键调节因子。

在造血干细胞（HSC）中，S1P/S1PR1轴是介导HSC从骨髓动员至外周血和淋巴的关键驱动力。例如，在感染或G-CSF等动员剂作用下，HSC会循着S1P浓度梯度迁移。此外，S1P信号还精细调控HSC的分化命运，肿瘤坏死因子α（TNFα）可上调S1PR3表达，进而驱动HSC向髓系分化。载脂蛋白M（ApoM）相关的HDL-S1P则通过S1PR1信号限制骨髓淋巴生成。近年研究还发现，敲除Sphk2可通过非催化活性依赖的蛋白适配功能稳定HIF1α，增强糖酵解，从而改善HSC的代谢适应性，延缓衰老。

对于间充质干细胞（MSC），抑制S1PR2可增强其克隆形成、迁移和增殖能力。而在牙髓干细胞（DPSC）中，S1P通过S1PR1/2信号抑制AKT通路，进而阻碍成骨分化。在胚胎干细胞领域，S1P与血小板衍生生长因子（PDGF）协同作用，可有效维持人胚胎干细胞（hESC）的多能性。对于肌肉卫星细胞，S1P通过S1PR2/3促进其激活和增殖，并通过S1PR1/4诱导其向损伤部位迁移，对肌肉再生至关重要。多向分化应激耐受（Muse）细胞则通过S1PR2感知S1P梯度，被招募至组织损伤部位进行修复。

S1P与癌症干细胞

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤内部一群具有自我更新、多向分化和治疗抵抗能力的细胞亚群，被认为是肿瘤发生、进展、复发及转移的根源。传统认为CSCs罕见，但新证据表明细胞可塑性和去分化现象在维持CSC池中扮演重要角色。肿瘤微环境（TME）中各种细胞分泌的因子，包括S1P，对CSC的干性维持至关重要。

血液系统恶性肿瘤

在急性髓系白血病（AML）中，S1P信号通路对白血病干细胞（LSC）的生存和功能具有复杂调控作用。抑制SPHK1可通过升高神经酰胺水平触发整合应激反应，导致关键抗凋亡蛋白MCL1降解，从而诱导LSC死亡。研究显示，S1PR3信号在AML中可能促进LSC分化，高表达S1PR3标志着功能较弱的LSC亚群，而S1PR激动剂/功能性拮抗剂FTY720能在部分患者来源异种移植（PDX）模型中降低白血病负荷和LSC频率。相反，在鼠模型中，HSC过表达S1PR3却足以诱发移植性髓系白血病，且FTY720治疗能缓解病情，提示物种和模型差异。此外，S1PR1阳性AML细胞表现出更强的干性特征，其机制与PI3K/AKT/MYBL2通路激活有关。在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，S1PR3高表达与不良预后相关，其抑制剂TY-52156在PDX模型中显示出治疗潜力。

实体瘤

在实体瘤中，S1P信号同样广泛参与CSC的调控。

在乳腺癌中，S1P可通过S1PR3促进配体非依赖性的Notch信号，扩增ALDH1⁺乳腺癌干细胞（BCSC）。FTY720处理可抑制BCSC增殖、乳腺球形成及干性相关标志物（如Oct3/4, Sox2, Nanog）表达。转化生长因子-β（TGF-β）也可通过激活SPHK1-S1P-S1PR3轴扩增BCSC。SPHK1过表达能增强BCSC特性，而其抑制则产生相反效果。在神经胶质母细胞瘤中，胶质瘤干细胞自分泌和旁分泌的S1P通过维持“干性”（如CD133表达）促进肿瘤进展。SPHK1抑制剂与替莫唑胺联用可协同抑制缺氧条件下胶质瘤细胞的生长并削弱CSC的自我更新能力。在胰腺导管腺癌和结直肠癌中，SPHK1的高表达与干性增强和不良预后相关，抑制SPHK1能增强结直肠癌CSC对TRAIL诱导凋亡的敏感性。在食管腺癌中，结合胆汁酸可通过激活S1PR2信号促进CSC扩增。

结论与未来展望

S1P作为一个多效性生物活性脂质，通过其复杂的代谢和信号网络，在正常干细胞稳态和CSC生物学中扮演着核心角色。目前研究主要集中在S1P通过GPCR介导的细胞外信号作用，并已证实靶向S1PRs（如使用FTY720等调节剂）在调控CSC功能方面具有巨大治疗潜力。然而，FTY720等药物因其对S1PR1的拮抗作用导致的免疫抑制副作用是临床应用中需谨慎考虑的问题，因此开发选择性靶向其他S1PR（如S1PR2、S1PR3）的药物可能是更优策略。

S1P的细胞内信号功能（如调控hTERT、PHB2、aPKC等）在干细胞生物学中的作用尚待深入探索。此外，肿瘤微环境（TME）中各种细胞通过旁分泌S1P形成的信号网络对CSC生存的支持作用也值得进一步研究。深入解析S1P在CSC中的特异性信号通路，将不仅深化对干细胞生物学的理解，更有望为开发靶向CSC、克服肿瘤耐药和复发的新型疗法开辟广阔前景。