微生物群通过丁酸–GP R109A信号通路调控结肠上皮细胞，进而影响隐窝间的吸收功能

《Gut Microbes》：Microbiota shape the colon epithelium controlling inter-crypt absorptive goblet cells via butyrate–GP R109A signalling

　　本研究利用单细胞转录组学、抗生素介导的菌群减少模型和 germ-free 小鼠实验，揭示了肠道菌群通过丁酸盐-GPR109A 信号通路调控结肠上皮细胞组成和功能，特别是发现非经典吸分泌杯状细胞数量增加与菌群失调及年龄增长相关。

　　### 从肠道微生物到肠道上皮细胞：揭示微生物信号如何塑造肠道微结构与功能

肠道是人体与外界环境之间重要的连接通道，而肠道上皮则作为这一连接的核心，承担着营养吸收和防御功能。近年来，研究者们对肠道微生物及其代谢产物如何影响上皮细胞的功能和身份变化产生了浓厚兴趣。本研究通过多种实验手段，包括单细胞转录组学分析、抗生素介导的肠道菌群耗竭、无菌小鼠模型以及菌群定植实验，深入探讨了肠道微生物对肠道上皮细胞组成和功能多样性的调控机制，特别是在吸收性上皮细胞（enterocytes）中的作用。研究结果不仅揭示了微生物如何调控肠道上皮细胞的吸收功能，还发现了非经典类型的肠道上皮细胞——吸收性分泌性细胞（inter-crypt goblet cells），它们在微生物变化的背景下表现出独特的细胞组成和功能特性。

#### 微生物如何影响肠道上皮细胞的分化和功能

肠道上皮细胞主要分为吸收性、分泌性和增殖性三类，其中吸收性细胞负责营养吸收，分泌性细胞如杯状细胞（goblet cells）则参与黏液分泌，以保护肠道内壁免受微生物侵袭。增殖性细胞包括肠干细胞（ISCs）和短暂扩增细胞（TA cells），它们在肠道上皮的自我更新中起着关键作用。研究发现，肠道微生物的改变显著影响了这些细胞的组成和功能。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，研究人员发现，在抗生素处理导致肠道菌群耗竭的情况下，吸收性细胞的组成和功能发生了显著变化。例如，吸收性细胞的表达谱向更加强调代谢和吸收的方向转变，这表明在缺乏微生物的情况下，肠道上皮细胞可能表现出一种补偿性的适应性反应。

此外，研究还揭示了微生物如何通过短链脂肪酸（SCFAs）及其受体调控吸收性分泌性细胞的丰度。特别是丁酸（butyrate）及其受体GPR109A，被发现能够抑制这些细胞的形成。这表明，肠道微生物不仅影响肠道上皮的组成，还通过其代谢产物调控特定细胞类型的功能，从而影响整个肠道微环境的动态平衡。

#### 肠道上皮细胞的多样性与功能变化

研究发现，肠道上皮细胞的组成和功能在不同区域存在显著差异。例如，小肠中的吸收性细胞在绒毛轴上呈现出区域化分布，而肠道上皮细胞的分化轨迹则反映了其在不同区域的特殊功能。在本研究中，研究人员发现，肠道微生物的改变不仅影响了这些细胞的组成，还进一步影响了它们的分化路径和功能特征。通过单细胞转录组学分析，研究人员发现，在肠道微生物耗竭的情况下，吸收性细胞的分化轨迹发生了显著变化，表现出更加强调代谢和吸收的特征。这表明，肠道微生物的改变可能触发了肠道上皮细胞的一种功能性重塑。

此外，研究人员还发现，吸收性分泌性细胞在肠道中的分布和丰度与微生物的种类和代谢产物密切相关。例如，在缺乏微生物的无菌小鼠中，这些细胞的数量显著增加，而在补充丁酸的无菌小鼠中，它们的数量则显著减少。这表明，丁酸及其受体GPR109A在调控这些细胞的数量和功能方面起着关键作用。研究还发现，这些细胞在不同年龄段的肠道组织中表现出不同的分布模式，特别是在老年人中，它们的数量显著增加，这可能与肠道微生物的组成变化和丁酸的水平下降有关。

#### 肠道微生物与肠道功能的关联

肠道微生物不仅影响肠道上皮细胞的组成和功能，还通过其代谢产物调控肠道的整体生理状态。例如，丁酸作为肠道上皮细胞的主要能量来源，其水平的变化可能对肠道屏障功能和免疫反应产生重要影响。研究还发现，肠道微生物的改变与年龄增长密切相关，老年人的肠道微生物多样性降低，丁酸等SCFAs的水平下降，这可能进一步影响肠道上皮细胞的功能和组成。

在本研究中，研究人员通过对比不同年龄段的肠道上皮细胞的组成和功能变化，发现老年人肠道中的吸收性分泌性细胞数量显著增加。这可能与肠道微生物的组成变化有关，因为老年人的肠道微生物可能缺乏产生丁酸的能力，从而导致这些细胞的数量增加。此外，研究还发现，这些细胞的增加可能与肠道屏障功能的减弱和炎症性疾病的发生有关，这为理解肠道微生物与年龄相关疾病之间的关系提供了新的视角。

#### 微生物与肠道上皮细胞的相互作用机制

肠道微生物与上皮细胞之间的相互作用是复杂且多层次的。一方面，微生物通过其代谢产物如SCFAs调控上皮细胞的功能和组成；另一方面，上皮细胞也通过特定的信号通路影响微生物的生长和代谢。例如，研究发现，丁酸通过其受体GPR109A调控吸收性分泌性细胞的数量，这表明丁酸在肠道微生物与上皮细胞之间的相互作用中扮演着重要角色。

此外，研究人员还发现，某些特定的微生物种类，如*Bacteroides ovatus*，能够通过发酵膳食纤维产生丁酸，从而影响肠道上皮细胞的组成和功能。这进一步说明，肠道微生物的种类和代谢能力在调控肠道上皮细胞的分化和功能方面具有重要作用。研究还发现，某些微生物的缺乏可能导致肠道上皮细胞的异常分化，从而影响肠道的整体功能。

#### 肠道微生物与肠道疾病的关系

肠道微生物的改变不仅影响肠道上皮细胞的组成和功能，还可能与多种肠道疾病的发生和发展有关。例如，丁酸的水平下降可能与肠道屏障功能的减弱和炎症性肠病（IBD）的发生有关。研究还发现，某些微生物的改变可能导致吸收性分泌性细胞的数量增加，这可能进一步影响肠道的免疫反应和屏障功能。

此外，研究还发现，肠道微生物的改变可能通过调控特定的细胞类型，影响肠道的整体微环境。例如，在无菌小鼠中，肠道微生物的补充能够显著减少吸收性分泌性细胞的数量，这表明肠道微生物在维持肠道上皮细胞的正常功能方面起着关键作用。这些发现为理解肠道微生物与肠道疾病之间的关系提供了新的理论依据。

#### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究取得了重要的进展，但仍存在一些局限性。例如，肠道微生物的改变具有一定的随机性，因此需要更多的研究来确定具体的微生物变化如何影响肠道上皮细胞的组成和功能。此外，研究中发现的某些细胞类型和信号通路仍需进一步验证，以明确其在肠道疾病中的具体作用。

未来的研究可以进一步探索肠道微生物与上皮细胞之间的相互作用机制，特别是在不同年龄段和不同微生物组成的情况下。此外，研究可以关注如何通过调控肠道微生物来改善肠道上皮细胞的功能，从而预防和治疗肠道相关疾病。这不仅有助于理解肠道微生物与肠道功能之间的关系，还可能为肠道健康和疾病治疗提供新的策略。

总之，本研究揭示了肠道微生物如何通过其代谢产物如丁酸调控肠道上皮细胞的组成和功能，特别是吸收性分泌性细胞的动态变化。这些发现不仅加深了我们对肠道微生物与上皮细胞之间复杂关系的理解，还为未来研究肠道微生物在健康和疾病中的作用提供了新的方向。