与GnRH激动剂相比，degarelix治疗前列腺癌的有效性和安全性：一项系统评价和荟萃分析

《The Aging Male》：Effectiveness and safety of degarelix compared to GnRH agonists for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis

　　前列腺癌治疗中，degarelix（GnRH拮抗剂）与GnRH激动剂的临床疗效和安全性差异显著。该系统综述纳入11项随机对照试验，显示degarelix虽总不良反应率更高（59.7% vs 48.4%），但心血管事件（6.1% vs 7.8%）、肌肉骨骼事件（12.7% vs 15.2%）和泌尿系统不良反应（6.4% vs 14.1%）发生率更低，且能快速实现睾酮抑制（96.5%在3天内达到去势水平）和更持久的抑制作用（96.1% vs 74.3%在12个月时）。尽管存在注射部位反应（45.3% vs 4.4%）等缺点，但未增加严重并发症或治疗中断风险。研究强调需根据患者个体情况，权衡心血管保护、快速去势及泌尿症状改善的益处与注射反应等风险。

　　前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例数估计超过140万，而与之相关的死亡人数约为37.5万。这种疾病不仅对患者的生存率产生重大影响，还显著降低其生活质量，常伴随诸如尿失禁、勃起功能障碍和转移性疼痛等并发症。为了有效控制前列腺癌的发展，医疗界长期依赖促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林。这些药物通过抑制垂体功能来降低睾酮水平，从而达到治疗目的。然而，尽管它们在治疗方面表现出色，但GnRH激动剂也常伴随一系列不良反应，如潮热、性欲减退、勃起功能障碍以及潜在的骨密度下降。此外，一些患者在治疗初期可能会经历症状的短暂加重，这种现象被称为“肿瘤热”（tumor flare），主要是由于治疗开始时睾酮水平的暂时上升所致。更为重要的是，GnRH激动剂在心血管方面存在风险，包括心肌梗死、中风和心血管死亡，尤其在老年患者或有心血管基础疾病的人群中更为明显。

基于上述问题，GnRH拮抗剂作为一种替代疗法被开发出来。与激动剂不同，GnRH拮抗剂能够直接抑制垂体中的GnRH受体，从而迅速降低睾酮水平，避免“肿瘤热”现象。第一代GnRH拮抗剂如西曲瑞林和甘贝瑞林主要用于辅助生殖，其在前列腺癌治疗中的应用较为有限。相比之下，第二代GnRH拮抗剂如德加瑞利（degarelix）在激素治疗领域实现了重大突破，其迅速且持续的睾酮抑制效果使其成为治疗前列腺癌的重要药物之一。因此，开展对德加瑞利与GnRH激动剂在前列腺癌治疗中的疗效与安全性比较，具有重要的临床意义。

本研究通过系统回顾和荟萃分析的方式，综合了截至2024年5月的11项随机对照试验（RCT），共计2168名患者接受德加瑞利治疗，1462名患者接受GnRH激动剂治疗。研究结果显示，德加瑞利组的总体不良事件（AEs）发生率显著高于GnRH激动剂组（59.7% vs 48.4%；RR: 1.07，95%CI: 1.02?1.13，p<0.001）。然而，这些不良事件并未导致更严重的并发症发生率（10.8% vs 11.8%；RR: 0.89，95%CI: 0.66?1.19，p=0.43）、治疗中断率（5.5% vs 5.5%；RR:1.00，95%CI: 0.67?1.50，p=0.99）或因不良事件导致的死亡率（2.5% vs 3.9%；RR: 0.64，95%CI: 0.34?1.19，p=0.16）显著升高。这表明，尽管德加瑞利的不良事件发生率较高，但其并未显著增加严重不良反应的风险，这对患者的依从性和治疗效果具有重要意义。

在具体不良反应方面，德加瑞利组的注射部位反应发生率显著高于GnRH激动剂组（45.3% vs 4.4%；RR: 19.17，95%CI: 5.51?66.74，p<0.00001）。然而，德加瑞利在降低肌肉骨骼事件（12.7% vs 15.2%；RR: 0.79，95%CI: 0.65?0.95，p=0.01）和心血管事件（6.1% vs 7.8%；RR: 0.7，95%CI: 0.51?0.96，p=0.03）的发生率方面表现更优。同时，德加瑞利组的尿路不良反应发生率显著低于GnRH激动剂组（6.4% vs 14.1%；RR: 0.46，95%CI: 0.33?0.63，p<0.00001）。此外，德加瑞利在改善国际前列腺症状评分（IPSS）方面表现出显著优势（MD ?1.85，95%CI: ?2.97??0.72，p=0.001），说明其在缓解下尿路症状（LUTS）方面具有明显效果。尽管在前列腺体积缩小方面，德加瑞利与GnRH激动剂组之间没有显著差异（MD ?1.4，95%CI: ?4.83?2.02，p=0.42），但德加瑞利在改善IPSS和降低尿路不良反应方面的能力，可能源于其对额外垂体外受体的作用，如前列腺上皮和肌肉细胞以及膀胱黏膜中的受体，这些受体可能参与调节促炎性细胞因子和α1-肾上腺素受体的表达，从而更有效地缓解LUTS。

在肿瘤学结果方面，德加瑞利与GnRH激动剂在12个月内的前列腺特异性抗原（PSA）进展率上没有显著差异（13.3% vs 14%；RR: 0.88，95%CI: 0.73?1.06，p=0.17），这表明两者在控制疾病进展方面具有相似的效果。然而，德加瑞利在治疗开始后的第三天即显示出更高的去势率（96.5% vs 0%；RR: 356.05，95%CI: 87.57?1447.68，p<0.00001），并在12个月后显示出更高的睾酮抑制率（96.1% vs 74.3%；RR: 1.3，95%CI: 1.02?1.66，p=0.03）。这些结果表明，德加瑞利在实现快速且持续的睾酮抑制方面具有显著优势，这在需要立即去势的患者群体中尤为重要，例如那些患有症状性转移的患者。

尽管德加瑞利的不良事件发生率较高，但其在心血管和肌肉骨骼安全性方面的优势不容忽视。此外，德加瑞利在降低尿路不良反应发生率方面表现突出，这可能使其成为某些特定患者群体的优选药物。例如，那些面临尿路并发症风险或具有较高IPSS评分的患者可能从德加瑞利的治疗中获得更大的益处。然而，需要注意的是，德加瑞利的不良事件发生率在使用比卡鲁胺的子组中并未显著增加，这表明在某些情况下，联合使用比卡鲁胺可能有助于缓解不良反应，从而优化治疗方案。

在研究方法方面，本研究遵循了PRISMA声明，使用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。通过风险比（RR）和95%置信区间（CI）来评估二分类变量之间的差异，而连续变量则采用均值差（MD）和标准差（SD）进行分析。研究中采用I2统计量来评估异质性，若I2<50%，则认为异质性可接受，并采用固定效应模型；若I2>50%，则采用随机效应模型。研究还进行了亚组分析，评估了在使用比卡鲁胺的情况下，德加瑞利与GnRH激动剂的不良事件发生率是否存在差异。此外，研究还通过敏感性分析探索了可能的异质性来源，并采用漏斗图评估了发表偏倚。

研究结果表明，大多数纳入的RCT在随机序列生成和分配隐藏方面具有低风险，这表明研究的随机化方法较为可靠。然而，由于药物的给药途径不同，所有试验均为开放标签设计，因此存在较高的性能偏倚风险。尽管如此，关键的疗效和安全性终点均为客观指标，这降低了偏倚对结果的影响。根据GRADE评估，大多数结果的证据确定性较高，支持了研究结论的可靠性和稳健性。

研究中还发现了一些局限性，例如研究设计、患者基线特征、GnRH激动剂类型和剂量以及德加瑞利给药方案的差异，这些因素可能导致一定程度的异质性。此外，长期随访数据的有限性限制了对德加瑞利与GnRH激动剂长期疗效和安全性的全面评估。研究中对不良事件的定义和报告也存在不一致，尽管心血管和尿路不良事件被广泛报道，但定义上的差异可能导致数据解释的不确定性。未来的研究需要解决这些问题，以进一步增强证据基础，优化治疗策略，并确保更可靠的临床建议。

综上所述，本研究的荟萃分析结果表明，尽管德加瑞利与GnRH激动剂在不良事件发生率方面存在差异，但其在心血管和肌肉骨骼安全性、快速睾酮抑制以及尿路不良反应的减少方面具有显著优势。这些发现强调了在前列腺癌治疗中采用个体化治疗策略的重要性，确保治疗方案的选择能够符合患者的具体情况和治疗目标。由于大多数纳入研究具有较低的偏倚风险和较高的证据确定性，本研究的结论具有较强的科学依据和临床价值。未来的研究应进一步探索德加瑞利在长期治疗中的表现，并与其他新型药物如口服的GnRH拮抗剂（如雷戈利克斯）进行比较，以提供更全面的治疗选择。