β-淀粉样蛋白的糖基化通过VDAC1依赖的线粒体DNA外流机制，导致神经元线粒体功能障碍并促进阿尔茨海默病的发病过程

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Amyloid-beta glycation induces neuronal mitochondrial dysfunction and Alzheimer’s pathogenesis via VDAC1-dependent mtDNA efflux

　　gAβ通过VDAC1介导线粒体DNA外流激活cGAS-STING通路，引发神经炎症和认知衰退，敲低相关分子或抑制VDAC1及使用ALT-711可有效缓解，揭示gAβ介导的先天免疫机制在AD中的关键作用。

　　

重要性

本研究揭示了经过修饰的β-淀粉样蛋白（Aβ）如何破坏神经元中的线粒体功能，从而引发先天免疫反应并加速疾病进展。我们发现这种修饰后的Aβ会损伤线粒体，并在大脑中激活特定的免疫反应。通过识别相关关键分子，我们为阿尔茨海默病的治疗提供了潜在的目标，这些治疗手段旨在防止线粒体损伤和认知能力下降。这项研究为阿尔茨海默病的发展机制提供了新的见解，并指出了可能的治疗途径。

摘要

糖基化是指活性二羰基与非酶物质（如蛋白质、脂质或核酸）之间的非酶促结合过程，这一过程会导致晚期糖基化终产物（AGEs）的形成。在阿尔茨海默病（AD）中，β-淀粉样蛋白（Aβ）会发生翻译后糖基化，生成糖基化Aβ（gAβ），但其致病机制仍不明确。本研究证明，gAβ通过VDAC1依赖的机制促进神经元线粒体DNA（mtDNA）的释放，进而激活先天免疫通路cGAS-STING。利用老年AD小鼠和人类AD脑样本，我们观察到cGAS与mtDNA在神经元胞质中的结合以及cGAS-STING通路的激活。敲低RAGE、cGAS或STING基因，或通过药物抑制VDAC1，能够保护APP小鼠免受线粒体功能障碍和类似阿尔茨海默病的病理变化的影响。神经元特异性cGAS基因的敲低证实了其在驱动神经炎症和认知缺陷中的关键作用。使用AGE交联分解剂ALT-711进行治疗可缓解由gAβ引起的病理变化。此外，在APP转基因小鼠中抑制RAGE基因可抑制先天免疫反应和与疾病相关的基因表达（这一结果通过空间分辨转录组学技术得到验证）。综上所述，我们的研究建立了gAβ与先天免疫激活之间的机制联系，并确定VDAC1、AGE-RAGE轴以及cGAS-STING通路作为阿尔茨海默病治疗的有希望的目标。