在p.A53T-α-突触核蛋白星形胶质细胞中，蛋白质稳态的失调会加重帕金森病诱导多能干细胞（iPSC）模型中的类似路易小体的神经病理变化

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Dysregulated proteostasis in p.A53T-α-Synuclein astrocytes aggravates Lewy-like neuropathology in a Parkinson’s disease iPSC model

　　帕金森病（PD）患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化星形胶质细胞显示钙稳态失调、蛋白聚集及溶酶体功能障碍，导致αSyn清除减少，引发路易体样病理并加剧多巴胺神经元退行性。突变星胶细胞可诱导对照组神经元PD样病理，而正常星胶细胞具有神经保护作用。研究证实星胶细胞在PD病理进展中的主动贡献，并建立二维神经元-星胶共培养模型，为机制解析和药物开发提供平台。

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重要性

星形胶质细胞在帕金森病（PD）的病理过程中起着至关重要的作用，但相关研究仍不充分。利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs），我们发现p.A53T-αSyn星形胶质细胞存在内在功能障碍，包括钙离子稳态失调、蛋白质聚集以及溶酶体功能受损，这些通过蛋白质组学分析和机制研究得到证实。这些缺陷会阻碍αSyn的清除，从而导致类似路易小体的病理变化，并加剧p.A53T-αSyn多巴胺神经元的神经退行性变。值得注意的是，突变型星形胶质细胞还会在正常神经元中引发类似PD的病理变化，而正常星形胶质细胞则能减轻αSyn的病理损伤，这突显了它们的神经保护潜力。我们的研究结果表明星形胶质细胞是PD进展的积极参与者，并建立了一个能够再现PD典型特征的神经元-星形胶质细胞共培养模型。该平台为解析疾病机制及开发针对PD及其他蛋白质病变中星形胶质细胞功能障碍的治疗干预措施提供了重要见解。

摘要

α-突触核蛋白（αSyn）在帕金森病（PD）中起着核心作用，p.A53T突变会导致一种早发性家族性PD，其症状较为严重。尽管其对神经元的影响已得到充分研究，但其对星形胶质细胞的影响及其在PD病理中的作用仍不明确。在本研究中，我们将患者来源的p.A53T-αSyn诱导多能干细胞（iPSCs）分化为腹侧中脑星形胶质细胞，并通过全面的分子、功能及蛋白质组学分析对其进行了研究。基因校正后的健康iPSC来源的星形胶质细胞被用作对照。为了评估p.A53T-αSyn星形胶质细胞对多巴胺神经元的影响，我们建立了所有组合下的神经元-星形胶质细胞共培养体系。分析发现p.A53T-αSyn星形胶质细胞存在细胞内在的病理变化，如钙离子稳态失调以及磷酸化αSyn等蛋白质聚集物的积累。蛋白质组学和机制研究表明，其蛋白质分解代谢过程受到干扰，溶酶体功能和mTOR信号通路也出现异常。这些缺陷降低了p.A53T-αSyn星形胶质细胞的内吞清除能力及其处理外源性αSyn的能力。与p.A53T-αSyn星形胶质细胞共培养的p.A53T-αSyn多巴胺神经元表现出类似路易小体的病理变化，在组织和功能层面均与死后PD大脑的病理特征一致，并且神经退行性变进一步加重。正常星形胶质细胞能够缓解这些病理变化，体现了它们的神经保护作用。此外，p.A53T-αSyn星形胶质细胞还能在正常神经元中诱导与PD相关的病理变化。我们的发现通过同基因型对照得到了验证，表明p.A53T-αSyn对星形胶质细胞蛋白质质量控制机制具有关键影响，并证实了星形胶质细胞是PD神经病理的积极参与者。我们的二维共培养模型反映了PD病理的关键特征，为机制研究和药物发现提供了重要平台。

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