综述：由昼夜节律紊乱引发的癌症转移：从分子机制到临床意义及影响

《Cancer Letters》：Cancer metastasis mediated by circadian rhythm disruption: molecular mechanisms to clinical significance and implications

　　昼夜节律紊乱通过调控EMT、CTCs、TME及免疫监视影响癌症转移，其机制涉及细胞外基质重塑和免疫稳态破坏，靶向核心分子（BMAL1/CLOCK）及时辰疗法展现治疗潜力，提出转移可塑性时空调控新模型。

　　本文探讨了昼夜节律紊乱在肿瘤转移过程中的作用及其潜在的治疗策略。昼夜节律是一种由生物钟调控的生理现象，其周期约为24小时，受到多种核心分子的控制，如BMAL1、CLOCK、PERs和CRYs。研究发现，昼夜节律的破坏可能通过多种机制影响肿瘤转移的全过程，包括上皮-间质转化（EMT）、癌症干细胞（CSCs）、循环肿瘤细胞（CTCs）、肿瘤微环境（TME）以及免疫监视。这些发现不仅揭示了昼夜节律在肿瘤转移中的关键角色，还为未来开发针对肿瘤转移的治疗策略提供了新的思路。

昼夜节律的调控机制主要依赖于细胞自主的转录-翻译反馈环（TTFLs）。这些机制确保了生物体能够适应昼夜变化，调节睡眠-觉醒周期、日常行为以及代谢活动等。然而，当这些节律受到干扰时，例如由于夜间光照、轮班工作、时差等，可能会导致一系列生理和病理变化。这些变化不仅影响个体的睡眠质量，还可能对癌症的发生和发展产生深远影响。已有研究表明，睡眠障碍与多种癌症的高发率存在相关性，尤其是在更年期后的女性中，睡眠障碍与甲状腺癌的发病率显著相关。此外，研究发现，昼夜节律的破坏可能通过影响脂质代谢，进而促进结直肠癌的肝转移。这些发现表明，昼夜节律紊乱不仅影响癌症的进展，还可能在肿瘤转移的不同阶段中发挥关键作用。

在肿瘤转移过程中，癌细胞需要经历一系列复杂的步骤，包括侵袭、播散和定植。其中，侵袭阶段是癌细胞脱离原发灶并进入周围组织的关键步骤。研究表明，昼夜节律的破坏可能通过激活癌症相关成纤维细胞（CAFs）促进癌细胞的侵袭能力。此外，昼夜节律紊乱还可能通过改变细胞外基质的结构和硬度，形成有利于转移的微环境。这些变化为癌细胞提供了更适宜的生存条件，使其更容易在新的器官中定植并形成转移灶。

在播散阶段，癌细胞通过血液、淋巴系统或神经通路转移到目标器官。在此过程中，癌细胞会与基质细胞、血小板、红细胞和免疫细胞形成簇，这些簇被称为循环肿瘤细胞簇（CTCs）。CTCs在转移过程中必须克服免疫系统的监视，以避免被清除。昼夜节律紊乱可能通过改变免疫细胞的功能，如诱导T细胞耗竭、促进自然杀伤细胞（NK细胞）的衰老以及重新编程巨噬细胞向肿瘤支持性表型极化，从而降低免疫系统的监视能力。这些机制为癌细胞的播散和存活提供了有利条件，进一步促进了转移的发生。

在定植阶段，癌细胞需要适应新的微环境，并在其中生存和增殖。研究发现，昼夜节律紊乱可能通过影响癌症干细胞的形成和功能，增加肿瘤的异质性和转移能力。此外，昼夜节律紊乱还可能通过改变肿瘤微环境中的细胞因子和信号通路，促进癌细胞的生长和扩散。例如，一些研究表明，肿瘤可能具有自己的昼夜节律，能够与宿主的皮质醇分泌周期同步，从而促进胶质母细胞瘤（GBM）的生长。这种同步性可能为癌细胞提供了额外的生存优势，使其更容易在新的环境中定植。

随着对肿瘤转移机制研究的深入，科学家们逐渐认识到，昼夜节律紊乱不仅影响肿瘤的生长，还可能在肿瘤转移的不同阶段中发挥关键作用。近年来，肿瘤标志物的研究也揭示了昼夜节律紊乱与多种癌症进展之间的联系。例如，一项针对多种癌症的研究发现，BMAL1在26种不同的肿瘤类型中均表现出过表达，并且其表达水平与肿瘤的病理阶段和患者的预后密切相关。这些发现表明，核心昼夜节律分子可能不仅是调控生理节律的工具，还可能成为癌症治疗的新靶点。

基于这些研究，科学家们提出了一个新的概念框架，即昼夜节律紊乱可能是肿瘤转移可塑性的关键时间调节因子。这一框架不仅有助于理解不同癌症类型中转移机制的共性，还为开发针对肿瘤转移的新型治疗策略提供了理论依据。例如，针对核心昼夜节律分子的药物干预以及基于时间的治疗策略（即“时序治疗”）已被证明在动物模型中具有显著的抗转移潜力。时序治疗利用生物钟的节律性，将药物的给药时间与患者的生理节律相匹配，以提高治疗效果并减少副作用。这种治疗策略可能在未来为癌症患者提供更有效的治疗方案。

然而，尽管昼夜节律紊乱与肿瘤转移之间的关系得到了广泛研究，但这一领域仍面临诸多挑战。首先，昼夜节律紊乱的机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点，因此需要更深入的研究来明确其在不同癌症类型中的具体作用。其次，动物模型虽然能够提供重要的实验数据，但其与人类疾病的对应关系仍需进一步验证。例如，一些研究发现，夜间光照或时差对肿瘤生长的影响在小鼠模型中较为明显，但在人类中是否具有相同的效应仍需更多临床数据支持。此外，昼夜节律紊乱与肿瘤转移之间的关系可能受到多种因素的影响，如个体的遗传背景、生活方式、环境因素等，因此需要更多的个性化研究来指导治疗策略的制定。

在临床应用方面，针对昼夜节律紊乱的治疗策略仍处于探索阶段。目前，一些研究正在尝试开发能够调节核心昼夜节律分子的药物，以抑制肿瘤转移。同时，时序治疗作为一种新兴的治疗方法，也在逐步被应用于癌症治疗中。然而，这些策略的有效性和安全性仍需在更多的临床试验中得到验证。此外，由于昼夜节律紊乱可能影响多种生理过程，因此在开发相关治疗策略时，需要综合考虑其对其他系统的影响，以避免产生不必要的副作用。

综上所述，昼夜节律紊乱在肿瘤转移过程中扮演着重要角色。它不仅影响癌细胞的侵袭能力，还可能通过改变肿瘤微环境和免疫系统的功能，促进转移的发生。随着研究的深入，科学家们逐渐认识到，针对昼夜节律的干预可能为癌症治疗提供新的方向。然而，这一领域的研究仍处于初级阶段，需要更多的实验数据和临床证据来支持其应用。未来的研究应着重于揭示昼夜节律紊乱在不同癌症类型中的具体作用机制，并探索其在临床治疗中的潜力。同时，还需要进一步研究如何在不同个体中有效调控昼夜节律，以最大程度地发挥其在抗肿瘤转移中的作用。