《Current Opinion in Neurobiology》：The genetics of autosomal recessive early-onset Parkinson's disease
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早发性帕金森病（EOPD）多由常染色体隐性基因突变引起，分为典型（PRKN、PINK1、DJ-1相关，进展缓慢）和异常型（ATP13A2、FBXO7等基因相关，伴其他神经症状）。长读测序技术解决了部分未诊断病例，新发现PTPA、DAGLB等5个EOPD相关基因，靶向PRKN的小分子药物即将进入临床试验。
吉约姆·科根（Guillaume Cogan）|苏珊娜·莱萨日（Suzanne Lesage）|亚历克西斯·布里斯（Alexis Brice）
法国巴黎索邦大学（Sorbonne University）、大脑研究所（Institut du Cerveau）、巴黎脑研究所（Paris Brain Institute, ICM）、法国国家医学研究院（Institut National de la Recherche Médicale, U1127）、法国国家科学研究中心（Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7225）、巴黎公共医疗保健机构（APHP），法国巴黎
早发性帕金森病（Early-onset Parkinson's disease, EOPD）通常指在40至50岁之前发病的帕金森病（Parkinson's disease, PD）。与晚发性PD不同，EOPD往往由常染色体隐性基因的致病突变引起。EOPD可分为两种表型：典型EOPD（由PRKN、PINK1和DJ-1基因突变引起），其病情进展较慢；以及非典型EOPD（由ATP13A2、FBXO7、DNAJC6、VPS13C、SYNJ1、PLA2G6基因突变引起），常伴有其他神经系统症状。本文将综述EOPD的最新研究进展及仍存在的挑战。目前，已明确了一些致病基因突变的频率及其与临床表现的关系。长读长测序技术帮助诊断出许多之前未被发现的PRKN基因突变病例。此外，还有五个新基因（PTPA、DAGLB、PSMF1、EPG5、SGIP1）被证实与EOPD相关，并可能引发多种神经系统症状。针对PRKN基因功能障碍的小分子药物预计将在未来几年进入临床试验阶段，为EOPD的精准治疗开辟新途径。
引言
“早发性帕金森病”（Early-onset Parkinson's disease, EOPD）这一术语最早由Quinn等人在1987年提出，用于指21至40岁之间发病的帕金森病病例[1]。如今，EOPD的定义较为宽松，部分研究将其定义为21至40岁或21至50岁之间发病的病例[2,3]；也有研究将发病年龄限定在40岁、45岁或50岁以下[4]。EOPD在帕金森病总体病例中的占比远低于晚发性PD（Late-onset PD, LOPD）。
帕金森病的发生通常受遗传、环境和生活方式等多种因素的影响。在部分患者（约10%）中，该病由一个或两个孟德尔遗传基因的致病突变引起[5,6]。常染色体显性（Autosomal dominant, AD）基因的致病突变（如GBA1、LRRK2、SNCA、VPS35、GCH1、RAB32、ATXN2、ITSN1）通常导致与LOPD相似的临床表现（发病年龄较晚），但SNCA基因的错义突变和三倍体突变会导致更严重的病情进展[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]。而常染色体隐性（Autosomal recessive, AR）基因突变则多导致EOPD，其中PRKN、PINK1和DJ-1基因突变引起的典型EOPD病情进展较慢，发病初期或间歇期可能出现局部肌张力障碍，对低剂量左旋多巴反应较好，认知功能受损较轻[15, 16]；另一组AR基因（ATP13A2、FBXO7、DNAJC6、VPS13C、SYNJ1、PLA2G6）突变则导致非典型EOPD，这类患者通常在20岁之前发病，并常伴有智力缺陷、严重认知障碍、发育迟缓、癫痫发作和锥体系统症状。鉴于EOPD与AR基因之间的密切关联，本文主要讨论AR基因相关的EOPD。
常染色体隐性基因突变在早发性帕金森病中的频率
由于缺乏大规模、经过严格筛选的病例数据，目前尚无法准确评估与EOPD相关的致病基因突变频率。根据早期发表的研究[5,17]，专家小组估计PRKN基因突变分别占40岁以下和31岁以下发病帕金森病病例的50%和77%[15]。然而，最新的大型研究显示这些数据可能被高估了。PRKN基因的临床表现与基因型-表型关联
Menon等人收集了来自46个国家的647名帕金森病患者的基因型和表型数据（其中76.5%具有欧洲血统），这些患者均携带两个PRKN基因的致病突变（均为双等位基因）。研究发现，PRKN基因的结构变异（Structural variants, SVs）最为常见（43.6%），其次是错义突变（25.6%）、移码突变（15%）、剪接位点突变（7.5%）和无义突变（6.8%）[23]。利用长读长测序技术识别AR-EOPD基因中的隐藏突变
早期研究认为PRKN和PINK1的某些致病突变与帕金森病发病风险相关[30,31]，但后续更大样本的研究排除了这一关联[32,33]。最近的长读长测序技术（Long-read sequencing, LRS）显著提高了对PRKN基因突变的检测灵敏度。新发现的AR-EOPD相关基因
除了PRKN和PINK1等主要导致进展缓慢的EOPD的基因外，还有其他基因（如PTPA、DAGLB、PSMF1、EPG5和SGIP1）与进展较快的复杂型EOPD相关[38, 39, 40]。在过去三年中，这些基因被证实与这种类型的EOPD有关。针对AR-EOPD基因的精准治疗
目前有三项针对帕金森病的临床试验正在开展，涉及SNCA（NCT0300149）、GBA1（NCT02906020[60]、NCT05778617、NCT04127578）和LRRK2（NCT05348785）基因[61]。虽然这些研究中未涉及隐性基因，但针对PRKN基因的疗法研究值得关注。目前有多种小分子药物正在临床前阶段测试，旨在恢复线粒体功能。结论/展望
近年来，AR-EOPD的遗传学特征得到了进一步明确。通过对多个大型队列的系统性基因分析，提高了EOPD的发病率估计精度。研究发现，发病年龄越早，发现致病基因突变的可能性越大。PRKN仍是AR-EOPD的主要致病基因，但GBA1和LRRK2的致病突变也会增加患病风险。作者贡献
吉约姆·科根（Guillaume Cogan）：概念设计、初稿撰写及可视化；苏珊娜·莱萨日（Suzanne Lesage）：概念设计、审稿与编辑；亚历克西斯·布里斯（Alexis Brice）：概念设计、审稿与编辑。资助
本研究得到了法国医学研究基金会（Fondation pour la Recherche Médicale, FRM, MND202004011718）、法国基金会（Fondation de France）、法国大脑研究联合会（Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, FRC）、法国帕金森病协会（France–Parkinson Association）以及法国“未来投资”计划（ANR-10-IAIHU-06）的支持。吉约姆·科根还获得了全球帕金森病遗传学项目（Global Parkinson's Genetics Program, GP2）的资助，该项目由迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research）发起（网址：https://gp2.org）。
