综述：用于研究脑老化相关疾病及痴呆症的模型系统的最新进展：迈向与人类相关的表型特征

《Current Opinion in Neurobiology》：Recent advances in model systems for interrogating diseases of brain aging and associated dementia: Toward human-relevant endophenotypes

　　神经退行性疾病模型系统需互补以捕捉复杂症状，细胞模型和啮齿类动物在病理和基础研究中有价值，但难以模拟人类行为及早期症状。非人灵长类模型在行为、认知和病理进展方面更贴近人类，但需结合其他系统验证。跨物种研究、端ophenotype驱动的建模和早前驱期分析是未来重点。

　　随着全球人口老龄化的加剧，神经退行性疾病已成为严重影响人类健康的重要公共卫生问题。阿尔茨海默病（AD）是最常见的类型之一，但还包括帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及额颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆（LBD）和血管性痴呆（VaD）等多种形式。这些疾病不仅影响患者的认知能力，还伴随着一系列非认知行为症状，如抑郁、焦虑、幻觉和攻击行为等。这些症状通常在临床诊断之前就已经显现，被称为“前驱期”表现，因此，研究这些前驱期症状对于理解疾病的早期发展、预测病情进展以及开发更有效的干预手段具有重要意义。

然而，目前用于研究这些症状的模型系统存在一定的局限性。传统的细胞模型系统，如诱导多能干细胞（iPSCs）和类器官，虽然在模拟疾病病理特征方面表现出色，例如蛋白质聚集和细胞功能异常，但它们无法完全再现复杂的人类行为表现。因此，这些模型在研究前驱期行为和认知变化方面存在不足。与此同时，小鼠等动物模型虽然在基因工程和病理研究方面取得了显著进展，但它们在模拟人类认知功能和行为特征方面仍显不足。小鼠的某些行为测试，如水迷宫、新物体识别和恐惧条件反射，虽然能够反映部分认知功能，但往往受到过度活跃等非特异性行为特征的影响，难以准确评估与人类疾病相关的认知变化。

为了克服这些局限，研究者们开始探索更接近人类行为和认知特征的模型系统，尤其是非人灵长类动物（NHPs）和大猿类。非人灵长类动物，如狨猴、卷尾猴、狒狒和大猩猩等，与人类在基因、蛋白质、行为和大脑结构功能方面具有更高的进化一致性。这些模型不仅能够模拟人类的复杂行为，如情感、反应和社交互动，还能够在自然环境中观察到与人类相似的神经退行性变化，包括海马体萎缩、认知功能下降和前额叶功能减退。此外，大猿类在自然栖息地中的行为表现，为研究环境因素对疾病易感性的影响提供了独特的视角。例如，野生大猿类常面临与人类相似的早期生活压力和残疾，这使得它们成为研究老年疾病易感性和抵抗力的宝贵资源。

研究发现，非人灵长类动物在自然老化过程中会表现出与人类相似的淀粉样蛋白β（Aβ）沉积、神经纤维缠结（tau tangles）和血管病变。这些自然发生的病理特征，为研究疾病的早期阶段提供了更为真实的模型。更重要的是，由于非人灵长类动物的寿命较长，研究者可以在较长的时间范围内观察到行为变化与病理进展之间的关系，从而更准确地模拟人类疾病的发展过程。例如，通过长期跟踪非人灵长类动物的行为变化，研究者能够识别出那些微妙但逐渐显现的症状，这些症状在人类中可能预示着疾病的早期阶段。

此外，非人灵长类动物的基因组研究也为理解人类与灵长类动物在老化和神经退行性疾病方面的差异提供了重要的线索。通过比较进化基因组学研究，科学家们能够揭示人类大脑在结构和功能上的独特性，以及这些独特性如何影响疾病的发生和发展。这些研究不仅有助于识别与痴呆相关的分子靶点，还能够为开发新的治疗方法提供理论依据。

在研究方法上，非人灵长类动物模型的优势在于其能够支持更为全面和系统的认知评估。例如，基于触摸屏的认知测试已被广泛应用于人类患者中，以检测轻度认知障碍和认知下降。这些测试同样适用于非人灵长类动物，能够更准确地评估其在不同认知领域（如短期记忆、长期记忆、逆向学习、注意力、识别记忆和执行功能）的表现。相比之下，小鼠模型在这些方面的测试手段较为有限，难以全面捕捉人类认知功能的复杂性。

尽管非人灵长类动物模型在研究痴呆相关症状方面具有显著优势，但它们的使用也面临一定的挑战。例如，获取这些动物的组织样本较为困难，限制了对疾病病理机制的深入研究。此外，非人灵长类动物的饲养和管理成本较高，且涉及伦理问题，使得大规模研究难以开展。然而，随着非侵入性研究技术的发展，如通过粪便样本分析基因组DNA和生物标志物，这些挑战正在逐步得到缓解。

总的来说，非人灵长类动物模型为研究痴呆相关症状提供了一个更为接近人类的平台。通过结合细胞模型、小鼠模型和非人灵长类动物模型，研究者能够更全面地理解疾病的发生、发展和治疗靶点。这种多模型系统的互补性，不仅有助于揭示疾病的复杂机制，还能够为开发更有效的治疗方法提供坚实的基础。未来的研究应更加注重模型系统的多样性，以更好地模拟人类疾病的多维度特征，从而推动痴呆研究的进展。