在马拉维，利妥昔单抗会增加成人淋巴瘤患者患疟疾的风险：一项前瞻性观察性队列研究

《Eating Behaviors》：Rituximab is associated with an increased risk of malaria among adult lymphoma patients in Malawi: a prospective observational cohort

　　疟疾流行区弥漫大B细胞淋巴瘤患者利妥昔单抗联合化疗与单化疗的疟疾风险比较，发现R-CHOP组24%出现症状性疟疾，显著高于CHOP组的8%（OR 3.5，p=0.039）。HRP2抗原水平在R-CHOP组（3.6ng/mL）明显高于CHOP组（0.92ng/mL，p=0.011），提示更高的寄生虫负荷。研究证实B细胞耗竭可能削弱疟疾特异性免疫，但未发现抗体水平差异。

　　这项研究聚焦于在马拉维这一疟疾高发地区，接受利妥昔单抗（Rituximab）治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，疟疾感染的风险变化。利妥昔单抗是一种针对CD20抗原的单克隆抗体，广泛应用于多种B细胞相关疾病，包括癌症和自身免疫性疾病。在世界卫生组织（WHO）推荐的必备药物清单中，利妥昔单抗因其在治疗淋巴瘤和其他B细胞疾病中的显著疗效而受到高度重视。然而，随着利妥昔单抗在撒哈拉以南非洲（SSA）的使用日益增加，尤其是在抗疟疾药物价格下降、淋巴瘤负担加重以及癌症治疗基础设施逐步完善的背景下，其对免疫系统的影响也引起了越来越多的关注。

在疟疾高发地区，B细胞的减少可能对宿主的免疫防御产生重大影响。B细胞是产生抗体的主要细胞类型，而抗体在抵御疟疾感染中起着关键作用。在这些地区，大多数人已经通过长期暴露形成了部分保护性免疫，这种免疫主要依赖于抗疟疾抗体。然而，抗体的水平并非恒定，它们可能在某些条件下下降。此外，疟疾是由疟原虫引起的一种寄生虫感染，主要通过蚊子传播。在马拉维这样的疟疾流行区，感染风险较高，因此了解利妥昔单抗对患者免疫状态的影响，以及它是否增加疟疾感染的可能性，具有重要的临床意义。

研究采用了回顾性分析的方法，基于一项前瞻性观察性队列研究的数据。该队列研究涵盖了从2013年6月至2019年12月期间，在马拉维利隆圭中央医院（KCH）接受治疗的96名年龄≥18岁的DLBCL患者。其中，59人接受了标准化的化疗方案（CHOP），而37人接受了利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP）。研究人员通过回顾性分析，评估了接受R-CHOP治疗的患者与仅接受CHOP治疗的患者之间疟疾感染的发生率及其相关风险因素。此外，还对疟疾相关抗原和抗体水平进行了检测，以进一步探讨利妥昔单抗对免疫防御的影响。

研究结果显示，共有14名患者在治疗后一年内发展为有症状的疟疾感染。其中，接受CHOP治疗的患者中有5人（8%）感染了疟疾，而接受R-CHOP治疗的患者中有9人（24%）感染。这种差异在统计学上具有显著性（OR 3.5，95% CI 1.1–12；p = 0.039）。尽管利妥昔单抗治疗与疟疾感染之间存在显著关联，但研究并未发现年龄、性能状态或HIV感染与疟疾感染之间存在显著相关性。这表明，疟疾感染的风险可能主要与利妥昔单抗本身对免疫系统的干预有关，而非患者的其他基础特征。

在疟疾抗原检测方面，研究还发现，接受R-CHOP治疗的患者中，HRP2抗原阳性比例为28%，而接受CHOP治疗的患者中为43%（p = 0.18）。虽然这一差异在统计学上不显著，但值得注意的是，在HRP2抗原阳性的患者中，接受R-CHOP治疗的个体表现出更高的抗原浓度（3.6 ng/mL vs 0.92 ng/mL；p = 0.011）。这一发现可能表明，尽管R-CHOP治疗并未显著增加HRP2抗原阳性率，但它可能与更高的寄生虫负荷有关。HRP2是一种由疟疾寄生虫产生的稳定蛋白，能够在感染后持续存在于宿主的红细胞中，因此其浓度可以反映近期感染的严重程度。

在抗体水平的分析中，研究人员发现，接受R-CHOP治疗的患者与仅接受CHOP治疗的患者之间，疟疾特异性抗体水平没有显著差异。这表明，尽管利妥昔单抗会减少B细胞数量，从而可能影响抗体的产生，但在本研究中，这种影响并未显著降低抗疟疾抗体的水平。然而，某些疟疾相关抗原的抗体水平存在下降趋势，尤其是在排除了有临床疟疾诊断或HRP2抗原阳性的患者后，这种趋势更加明显。这一现象可能与利妥昔单抗对B细胞的暂时性影响有关，但也可能受到样本量较小和回顾性研究设计的限制。

研究的局限性在于，队列研究并未专门设计用于评估疟疾感染的风险，因此可能存在症状报告不足的问题。此外，由于采用的是回顾性分析，所使用的血浆样本可能在时间分布和完整性上受到限制，这可能影响研究结果的全面性。同时，研究仅在单一中心进行，样本量相对较小，这可能限制其结果的普遍适用性。另外，研究未能系统性地评估其他潜在的混淆因素，如高血压、糖尿病等慢性疾病，这些疾病可能影响患者的免疫状态和感染风险。

综上所述，这项研究揭示了利妥昔单抗治疗在疟疾高发地区可能增加DLBCL患者发生有症状疟疾感染的风险。这一发现为在这些地区使用利妥昔单抗或其他B细胞耗竭药物的患者提供了重要的警示。虽然目前的研究结果表明利妥昔单抗对疟疾感染的风险有显著影响，但进一步的研究仍需进行，以确认这一关联并探索免疫防御机制中哪些部分受到了影响。此外，还需要评估在这些地区是否需要采取抗疟疾化学预防措施，以减少利妥昔单抗治疗带来的潜在感染风险。

随着利妥昔单抗和其他B细胞耗竭药物的使用在全球范围内不断扩大，特别是在疟疾流行地区，理解其对免疫系统的具体影响变得尤为重要。这些药物在治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病方面表现出显著的疗效，但它们也可能带来一些独特的副作用，特别是在免疫系统已经受到疟疾感染影响的患者中。因此，未来的前瞻性研究应专门设计，以更全面地评估利妥昔单抗对疟疾感染的影响，并探索合适的预防策略。这不仅有助于提高患者的治疗效果，还能有效降低感染风险，从而改善患者的整体健康状况和生活质量。