生物电模式在调控形态发生中的作用：基于涡虫再生模型的进化模拟与验证研究

《IEEE Transactions on Molecular, Biological, and Multi-Scale Communications》：The Role of Bioelectrical Patterns in Regulative Morphogenesis: An Evolutionary Simulation and Validation in Planarian Regeneration

　　本刊推荐：研究人员为揭示生物电模式在调控形态发生中的进化优势，通过神经细胞自动机(NCA)模型和进化算法，系统比较了直接编码、间接编码和二进制触发三类生物电编码模式。研究发现所有模式均可实现目标形态构建，且不同类型模式在形态鲁棒性、电扰动抗性和模式泛化能力上呈现显著差异。尤为重要的是，模拟选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)干预实验预测并验证了生物电信号通路紊乱会导致形态发生精度下降和双稳态现象，为理解发育异常和再生医学提供了新视角。

　　

在发育生物学和再生医学领域，一个核心谜团是生物体如何在不同初始条件下稳定地构建并维持特定形态结构。无论是蝾螈完美再生肢体，还是蝌蚪在面部器官被实验性打乱后仍能发育成正常青蛙，都展现出生物体强大的形态稳态能力——即通过持续修正与目标形态的偏差，最终实现精确的解剖结构重建。这种能力背后涉及复杂的细胞集体决策机制，其中生物电模式作为重要的调控层，通过离子通道和间隙连接建立的膜电位(V_mem)梯度，为基因表达和形态发生提供前模式信息。

尽管已知生物电模式可分为直接编码（电模式与解剖结构直接对应）、间接编码（电模式与形态无直观对应）和二进制触发（简单电信号启动复杂形态发生程序）三类，但这些模式如何被进化所利用、各自有何相对优势，仍不明确。为此，Sammy Hansali、Léo Pio-Lopez等人在《IEEE Transactions on Molecular, Biological, and Multi-Scale Communications》发表研究，通过构建神经细胞自动机(NCA)模型并结合进化算法，模拟了不同生物电模式驱动下的形态发生过程，并在涡虫再生实验中验证了关键发现。

研究人员采用ES-HyperNEAT遗传算法，优化神经网络控制的9x9细胞人工胚胎发育模型。模型包含两种目标形态：模拟“毕加索蝌蚪”颅面重排的“Tadpole”和经典“法国旗”模式。细胞通过人工神经网络(ANN)处理能量、分子浓度、细胞类型和电压信息，输出间隙连接开闭和分子分配决策，实现代谢和形态稳态。关键创新在于整合了三类生物电模式：直接模式（电压与细胞类型直接映射）、四种间接模式（半半、十字、三角、LL型电压分布）和二进制触发模式（20时间步触发信号）。

研究首先证实三类生物电模式都能引导机体达到目标形态，但性能存在差异：直接模式生物体能达到91%的平均适应度，间接模式平均79.5%，二进制触发模式为81%。进一步通过“生物电重置实验”发现，直接模式生物完全依赖原生电模式（重置后适应度降为0），而间接模式生物表现出部分鲁棒性（适应度31-52%）。二进制触发模式的依赖性呈现时间敏感性，部分个体仅需1时间步触发即可正常发育。

值得注意的是，直接模式生物展现出对初始形态扰动的突现鲁棒性（适应度65%），能从混乱初始状态重建目标形态；而间接模式生物几乎无此能力（平均适应度仅7.25%）。相反，间接模式生物对生物电扰动（部分模式切割或噪声注入）表现出更强抵抗力，平均适应度保持在39-43.75%。两类生物均能泛化到旋转后的新电模式（直接模式适应度83%，间接模式32.75%），且直接模式生物在发育后阶段具备重新模式化能力（适应度22%）。

最引人瞩目的发现来自SSRI干预模拟。通过消除能量奖励（模拟应激/奖励系统抑制）和随机超极化细胞（模拟生物电扰动），研究人员发现5个以上细胞扰动会导致全局形态退化，而特定区域的扰动可诱导双稳态发育——同一基因型个体67%概率形成野生型形态，33%概率形成突变形态。这一计算预测在涡虫体内实验中得到验证：暴露于氟西汀或舍曲林的涡虫再生片段表现出随机化的头部形成（0头、1头或2头），证实了SSRI通过干扰生物电信号通路导致形态发生精度下降。

该研究通过计算与实验相结合的方式，揭示了生物电编码模式在进化中的不同优势：直接编码提供形态鲁棒性，间接编码增强电扰动抗性，二进制触发实现高效形态启动。更重要的是，研究发现神经调节剂（如SSRI）可通过干扰生物电协调的应激奖励系统，导致发育精度下降和双稳态现象，这为理解先天缺陷、癌症和再生障碍提供了新视角。研究成果不仅深化了对生物电代码解码机制的认识，也为靶向生物电模式的再生医学策略提供了理论基础。