肌萎缩侧索硬化症运动前阶段EEG频谱功率与相干性异常的神经机制研究

《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》：Abnormal EEG Spectral Power and Coherence Measures During Pre-Motor Stage in Amyotrophic Lateral Sclerosis

　　本研究针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)运动前网络功能障碍机制不明确的问题，通过记录22名患者和16名健康对照者在静息态和等距钳握任务中的脑电图(EEG)，首次系统分析了运动前阶段的神经振荡特征。研究发现ALS患者在θ频段表现出前额叶-顶叶区域事件相关频谱扰动(ERSP)增强，在α和β频段出现感觉运动网络连接异常。特别值得注意的是，运动前阶段的异常连接对患者-对照组分类贡献最大，且与临床症状无相关性，提示其反映了独立于运动执行阶段的独特病理生理过程。该成果为ALS生物标志物开发提供了新的网络层面依据。

　　

当我们的身体想要完成一个简单的动作，比如伸手拿起一杯水，大脑需要提前做好准备——这个"准备阶段"被称为运动前阶段。对于肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者来说，这种看似简单的准备过程可能已经出现了问题。ALS是一种进行性神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致肌肉萎缩和无力。虽然以往研究多关注于ALS患者在运动执行时的大脑活动变化，但运动前阶段——即运动输出之前的大脑网络功能状态——在ALS中如何变化，至今仍不清楚。

以往研究表明，健康个体在运动前2秒就开始出现明显的大脑活动变化，这些活动与运动准备、计划和注意力调节密切相关。然而，关于ALS患者运动前阶段脑功能的研究结果却存在矛盾：有的研究发现β频段的事件相关去同步化(ERD)增强，有的则发现无变化或减弱。这种不一致可能源于实验任务设计的差异，也提示我们需要更精细的分析方法来揭示ALS运动前网络的真实状态。

发表在《IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering》的这项研究，创新性地将研究焦点对准了ALS的运动前阶段。研究人员假设，ALS患者的运动前活动在频谱功率和功能连接方面表现出异常特征，这些异常与运动执行阶段的异常有所不同，可能反映了疾病独特的网络层面损伤机制。

为了验证这一假设，研究团队采用了多状态实验范式，包括静息态、运动前阶段和运动执行阶段。他们招募了22名ALS患者和16名年龄匹配的健康对照者，记录他们在进行等距钳握任务时的脑电图(EEG)。这种任务设计更接近日常生活活动，能够更好地反映功能性运动控制过程。

研究采用了几个关键技术方法：使用128通道Biosemi ActiveTwo系统采集EEG数据，通过表面拉普拉斯空间滤波减少容积传导效应；采用带状频谱相干性方法评估EEG功能连接，该方法对异质性条件更具鲁棒性；计算事件相关频谱扰动(ERSP)来分析频谱功率变化；使用全局聚类系数(GCC)量化网络连接密度；通过机器学习方法评估各阶段EEG指标的分类性能。参与者来自爱尔兰的医疗中心，所有实验流程均通过伦理委员会批准。

力量输出与任务表现

ALS患者的最大自主收缩(MVC)力量为17.21±13.02N，与健康对照组(22.44±13.27N)无显著差异。但将患者分为非无力组(10人)和无力组(12人)后，发现无力组的力量输出显著降低。此外，ALS患者在等长收缩任务中的平均表现准确度(0.77)显著低于健康对照组(0.90)。

事件相关频谱扰动异常

在运动前阶段，ALS患者在对侧前额叶(DLPF°)和顶叶(SPL°)区域表现出显著的θ频段(5-7Hz)ERSP增强。在运动执行阶段，ALS患者在所有预设电极均显示β频段ERSP增强(即事件相关去同步化减弱)，其中对侧顶叶(SPL°)和同侧初级运动区(M1°)的差异达到统计学显著性。

任务依赖性功能连接异常

静息状态下，ALS患者主要表现为对侧初级运动-感觉区(M1°-S1°)在θ频段的连接增强。运动前阶段则发现前运动-感觉区(PM°-S1°)在低α频段(8-10Hz)连接增强，以及前额叶内部(DLPF°-DMPF°)在高α频段(11-13Hz)连接增强，而对侧运动-前额叶(M1°-DLPF°)在高β频段(21-30Hz)连接减弱。运动执行阶段异常主要体现在对侧运动-顶叶(M1°-SPL°)在高β频段的连接增强，以及前额叶内部在高β和低γ频段(31-47Hz)的连接增强。

执行-感觉运动网络特性

ALS患者在静息态、运动前和执行阶段的全局聚类系数(GCC)均高于健康对照组，表明网络闭合路径连接密度增加。这种广泛性连接增强可能反映了ALS特征性的皮质过度兴奋。

分类与临床相关性

机器学习分析显示，结合三个阶段的异常连接特征可实现79.21%的分类准确率。运动前阶段特征对分类的贡献最大，特别是对侧M1°-DLPF°在高β频段的连接减弱。静息态和执行阶段的异常连接与ALSFRS-R评分呈负相关，而运动前阶段的异常与临床评分无显著相关性，提示其反映了独立的病理生理过程。

统计效力与效应大小

所有发现的异常连接均表现出较大的效应大小(>0.7)和可接受的统计效力(>0.6)，支持结果的可重复性。

研究结果表明，ALS患者的运动前网络功能障碍具有独特特征，不同于静息态和运动执行阶段的异常。运动前阶段的异常主要涉及前运动区、前额叶和顶叶区域，可能反映了运动计划过程的损伤。值得注意的是，非主导运动区(如同侧初级运动区)和非运动区(前额叶、顶叶)的异常活动可能具有代偿功能，帮助患者克服主导运动区的退行性变化。

这种代偿机制与"运动储备"概念一致，即在存在结构性损伤的情况下，通过招募额外脑区维持功能。研究发现，尽管存在上运动神经元退化，ALS患者仍能在β和γ频段保持执行-感觉运动网络(ESMN)的基本连接，这可能解释了为什么部分患者能相对保留自主运动功能。

研究的重要发现是，运动前阶段的网络异常与临床症状严重程度无关，表明其反映了ALS疾病过程的独特方面，而非单纯的运动功能损伤的延伸。这一发现为理解ALS的异质性提供了新视角，提示运动前网络指标可能作为独立的生物标志物候选指标。

从方法学角度看，研究首次将多状态评估范式应用于ALS的EEG研究，证明了结合静息态、运动前和执行阶段指标能提高诊断分类性能。运动前阶段特征的突出贡献尤其值得关注，为未来生物标志物开发指明了方向。

研究的局限性包括仅进行了头皮水平分析，未来需要源水平分析进一步定位异常网络活动。此外，运动前网络异常的具体性质需要与神经心理学指标结合进行更深入探讨。

总之，这项研究首次系统揭示了ALS患者运动前阶段的特异性网络异常，为理解疾病病理生理机制提供了新见解。多状态评估框架和运动前网络指标的引入，为开发ALS诊断和分型生物标志物开辟了新途径，具有重要的临床转化潜力。