特定膳食脂肪来源与前列腺癌发病率和死亡率之间的关联：一项大型前瞻性队列研究的结果

《Frontiers in Nutrition》：Associations of specific food sources of dietary fat with prostate cancer incidence and mortality: results from a large prospective cohort

　　前列腺癌（PCa）发病与死亡率与特定饮食脂肪来源相关。研究显示乳制品总脂肪及饱和脂肪酸（SFA）摄入与PCa发病率呈线性正相关（HR Q4 vs Q1 1.13, 1.12；P趋势0.069, 0.059），而植物来源单不饱和脂肪酸（MUFAs）、SFA及鱼类多不饱和脂肪酸（PUFAs）摄入与PCa死亡率显著降低相关（HR 0.67-0.48；P趋势0.023-0.005），且存在非线性剂量反应关系。总脂肪及主要脂肪酸摄入量与PCa发病率无关，提示食物来源特异性效应可能影响结局。

　　前列腺癌（PCa）是男性中最常见的实体肿瘤之一，其发病率和死亡率在不同地区存在显著差异。在美国，每年约有299,010例新发病例，35,250例死亡，且这一疾病对公共卫生的负担持续增加。尽管年龄、种族、家族史等已知的危险因素已被广泛研究，但其发病率和死亡率在不同国家和地理区域的差异表明，某些可改变的饮食因素可能在预防前列腺癌方面发挥重要作用。近年来，越来越多的证据表明，饮食脂肪的质量和来源（如动物来源或植物来源）对健康结果的影响可能比总脂肪摄入量更为关键。因此，本研究旨在通过一项前瞻性队列研究，深入探讨不同来源的脂肪摄入与前列腺癌发生率及死亡率之间的关系，以期为制定有效的饮食预防策略提供科学依据。

本研究基于美国国家癌症研究所（NCI）发起的“肺癌、结直肠癌、卵巢癌和前列腺癌筛查试验”（PLCO Cancer Screening Trial），该试验覆盖了10个筛查中心，参与研究的男性年龄范围为55至74岁。研究纳入了49,424名男性，通过详细的基线问卷和饮食历史问卷（DHQ）收集了参与者的基本信息、饮食习惯、生活方式等数据。DHQ涵盖了过去一年中124种食物的摄入频率和份量，从而能够全面评估脂肪和脂肪酸的摄入情况。为了减少因能量摄入而产生的混杂因素，研究在分析前采用了残差法对脂肪和脂肪酸的摄入进行调整。研究还通过Cox比例风险模型评估了脂肪和脂肪酸摄入与前列腺癌发病率及死亡率之间的关系，并进行了亚组分析和敏感性分析，以验证研究结果的稳健性和一致性。

在研究结果方面，总体脂肪摄入量及特定类型的脂肪酸（如单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸和反式脂肪酸）并未与前列腺癌的发病率和死亡率之间显示出显著关联。然而，当考虑脂肪的具体来源时，发现牛奶中的脂肪摄入与前列腺癌发病率之间存在显著的线性剂量反应关系。具体而言，牛奶脂肪摄入量较高的男性，其前列腺癌发生风险相对较高，其风险比（HR）在第四分位数与第一分位数之间为1.13（95% CI: 1.02–1.25），且趋势检验的P值为0.069。同样，牛奶来源的饱和脂肪酸摄入也显示出类似的线性剂量反应趋势，其HR为1.12（95% CI: 1.01–1.24），P值为0.059。这一结果提示，虽然总体脂肪摄入并未显著影响前列腺癌的发生和死亡，但来自特定食物来源的脂肪摄入可能在一定程度上改变了其对疾病的影响。

与之形成对比的是，植物来源的单不饱和脂肪酸（MUFAs）和饱和脂肪酸（SFAs）以及鱼类来源的多不饱和脂肪酸（PUFAs）与前列腺癌死亡率之间存在显著的非线性剂量反应关系。植物来源的MUFAs摄入量较高的男性，其前列腺癌死亡风险显著降低，HR为0.67（95% CI: 0.48–0.94），P值为0.023。植物来源的SFAs同样显示出类似的保护效应，HR为0.65（95% CI: 0.47–0.91），P值为0.026。而鱼类来源的PUFAs摄入量较高的男性，其前列腺癌死亡风险也显著下降，HR为0.48（95% CI: 0.48–0.87），P值为0.005。这些结果表明，尽管总体脂肪摄入量与前列腺癌风险无明显关联，但来自不同食物来源的脂肪可能在预防疾病进展和死亡方面具有不同的作用。

进一步的亚组分析显示，植物来源的MUFAs和SFAs以及鱼类来源的PUFAs对前列腺癌死亡率的保护作用在特定人群中更为显著。例如，年龄大于等于65岁的参与者或酒精摄入低于中位数的参与者中，植物来源的MUFAs和SFAs的保护效应更为明显。此外，鱼类来源的PUFAs对前列腺癌死亡率的保护作用在BMI≥25的参与者中更为显著。这些结果提示，饮食脂肪的来源可能在不同个体之间存在差异，其对前列腺癌的影响可能因年龄、BMI、酒精摄入等个体特征而有所不同。

研究的敏感性分析进一步验证了这些结果的稳健性。即使排除了前2年、3年或5年的随访数据，或调整了饮食质量指数（Healthy Eating Index-2015）和体力活动水平，植物来源的MUFAs、SFAs以及鱼类来源的PUFAs与前列腺癌死亡率之间的非线性剂量反应关系依然显著。这表明，这些脂肪酸的摄入对前列腺癌死亡率的影响并非简单地由总摄入量决定，而是受到其具体来源和摄入模式的影响。

从机制角度来看，牛奶中的脂肪和饱和脂肪酸可能通过多种途径促进前列腺癌的发生。例如，牛奶脂肪富含饱和脂肪酸，特别是十四烷酸和棕榈酸，这些脂肪酸可能通过促进Src激酶的甲基化和膜定位，激活PI3K/Akt信号通路，从而推动前列腺癌的生长和转移。此外，饱和脂肪酸可能通过诱导癌细胞中的表观遗传改变，激活施万细胞，释放支持转移的细胞外基质成分，并刺激NF-κB信号通路，促进肿瘤相关成纤维细胞的形成和炎症反应。这些机制可能共同作用，导致牛奶脂肪摄入与前列腺癌发病率之间的正向关联。

另一方面，植物来源的单不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸可能通过减少脂质合成、增加β-氧化、降低肠道胆固醇吸收以及增强内皮功能等机制，发挥抗炎和抗癌的作用。例如，植物来源的单不饱和脂肪酸可能通过抑制NF-κB活性和MAPK磷酸化，减少促炎因子如IL-6和IL-8的分泌。此外，植物来源的饱和脂肪酸（如月桂酸和癸酸）可能具有较强的抗菌和抗炎特性，从而降低前列腺癌的发生和发展风险。

鱼类来源的多不饱和脂肪酸（尤其是长链n-3 PUFAs）则可能通过多种生物学机制对前列腺癌的进展和死亡率产生保护作用。例如，n-3 PUFAs可能通过增加肿瘤抑制蛋白PTEN的表达并抑制PI3K活性，从而抑制前列腺癌细胞的生长。此外，n-3 PUFAs（如DHA和EPA）可能通过抑制机械靶点通路（mTOR）和雄激素受体的表达，延缓前列腺癌向雄激素非依赖性状态的进展。这些脂肪酸可能在与现有治疗方案（如雄激素剥夺疗法）结合使用时，进一步提高治疗效果。

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。首先，该研究是观察性研究，无法确定脂肪摄入与前列腺癌之间的因果关系。其次，脂肪摄入数据仅在基线时收集，可能无法反映随访期间的饮食变化，从而可能导致非差异性偏倚。此外，PLCO队列的参与者以非西班牙裔白人为主，教育水平较低，且大部分为阿司匹林使用者或既往吸烟者，这可能限制了研究结果的普遍适用性。最后，本研究关注的是特定脂肪来源对前列腺癌风险和死亡率的影响，而未考虑整体饮食模式中的潜在相互作用。

总体而言，本研究揭示了不同来源的脂肪摄入对前列腺癌风险和死亡率的复杂影响。尽管总体脂肪摄入与前列腺癌的发生无明显关联，但来自牛奶的脂肪和饱和脂肪酸可能增加前列腺癌的风险，而来自植物和鱼类的脂肪可能降低死亡率。这些发现为制定针对性的饮食干预策略提供了科学依据，强调了在评估饮食脂肪对前列腺癌的影响时，应更加关注脂肪的具体来源和摄入模式。未来的研究应进一步探索不同人群中的脂肪摄入模式，以验证这些发现的普遍性和适用性，并为个体化的饮食建议提供更坚实的理论基础。