短期使用替罗非班联合双重抗血小板疗法在颅内动脉瘤血流导向装置置入后的安全性和有效性：一项多中心回顾性研究及血栓栓塞事件预测 nomogram

《Frontiers in Neurology》：Safety and efficacy of short-term tirofiban combined with dual antiplatelet therapy after flow diverter placement for intracranial aneurysms: a multicenter retrospective study and nomogram for thromboembolic event prediction

　　血流导向装置联合替罗非班与双抗血小板疗法在颅内动脉瘤术后血栓事件预防中的安全性和有效性评估，并构建基于LASSO逻辑回归的预测模型。

　　随着神经介入技术的不断发展，流分流器（Flow Diverters, FDs）在治疗复杂颅内动脉瘤方面正逐渐成为主流选择。尽管传统的弹簧圈栓塞术和支架辅助弹簧圈栓塞术在某些情况下能够实现满意的动脉瘤闭塞，但它们在处理大型、巨大或宽颈动脉瘤时仍存在一定的局限性，例如闭塞不完全和较高的复发率。FDs通过在载瘤动脉内植入高金属覆盖率的编织支架，重塑动脉瘤颈部的血流动力学环境，降低动脉瘤内血流速度，促进血栓形成和内皮化，从而实现持久的动脉瘤闭塞。然而，由于FDs具有较高的孔隙率和密度，容易引发血小板的黏附和激活，因此血栓形成成为与FDs治疗相关的一种常见且潜在致命的围手术期并发症。因此，如何在保证动脉瘤有效闭合的同时，减少血栓形成的风险，是临床实践和研究中的一个关键挑战。

在临床上，双联抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy, DAPT）仍是预防血栓形成的标准方案，通常包括阿司匹林和氯吡格雷的联合使用。然而，氯吡格雷的抵抗现象，尤其是在亚洲人群中更为常见，显著降低了其治疗效果。氯吡格雷抵抗的报告率在4%至30%之间，甚至在某些情况下高达70%。相比之下，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（如替罗非班）被广泛用于预防缺血事件，特别是在急性血栓并发症的预防和管理中具有重要作用。这类药物包括替罗非班、阿昔单抗和依替巴肽，近年来在神经介入手术中应用日益增多。替罗非班具有快速且可逆的药理特性，其半衰期约为2至2.5小时，通过阻断血小板表面的糖蛋白IIb/IIIa受体，从而抑制纤维蛋白原的结合、血小板聚集以及后续的血栓形成。因此，替罗非班在预防血栓方面可能比氯吡格雷更具优势。

本研究旨在探讨优化FDs术后抗血小板治疗策略的方法，特别是在FDs治疗后联合短期替罗非班使用的效果。研究结果表明，尽管替罗非班可能在一定程度上改善围手术期的保护作用，但其在预防血栓形成方面的优势并不显著。同时，研究还开发了一个预测模型，用于评估患者发生血栓形成事件（Thromboembolic Events, TEEs）的风险，并构建了相应的列线图（Nomogram）以辅助临床医生进行个体化的风险评估。研究数据来源于两家神经介入中心的联合数据库，共纳入了319名接受FDs治疗的未破裂颅内动脉瘤患者。所有患者均接受了阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗，其中169名患者在术后还接受了替罗非班的短期治疗。为了减少选择偏倚并控制潜在的混杂因素，研究采用了倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）方法，最终每组共纳入140名匹配患者进行比较分析。

研究结果显示，在PSM后的早期术后阶段，两组患者在血栓形成事件（TEE）的发生率上没有显著差异，分别为3.6%和5.0%（p=0.768），而颅内出血的发生率分别为0%和0.7%（p=0.390）。在长期术后阶段，两组的TEE发生率分别为3.3%和5.7%（p=0.370），颅内出血分别为3.6%和1.4%（p=0.444），以及外周出血事件分别为2.9%和6.5%（p=0.256）。这些数据表明，替罗非班的联合使用并未显著增加出血风险，且在预防TEE方面并未表现出明显的优势。然而，研究中还发现，最大动脉瘤直径是TEE发生的显著危险因素，而载瘤动脉的直径则显示出保护作用，表明较大的载瘤动脉可能降低TEE的风险。

在模型构建方面，研究采用了Lasso-logistic回归方法，从数据集中筛选出与TEE相关的独立预测因子，并基于这些因子构建了一个预测模型。模型的预测性能通过接收者操作特征曲线（ROC曲线）和校准图进行评估，结果显示模型的C指数为0.723，表明其在区分高风险和低风险患者方面具有一定的能力。此外，研究还通过决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）评估了模型的临床实用性，结果显示在不同的风险阈值下，该模型相较于“全部治疗”或“全部不治疗”的策略提供了更高的净收益。这些结果表明，该模型在临床实践中具有较高的应用价值，能够帮助医生根据患者的个体特征进行风险评估，并制定相应的治疗方案。

研究还探讨了替罗非班在不同临床场景下的应用。例如，在某些情况下，如术中观察到血栓形成、血流缓慢或停滞、支架贴壁不良，或医生根据血管造影结果判断存在较高的血栓形成风险时，替罗非班会被作为辅助药物使用。这种使用方式通常为静脉输注，剂量为50 μg/mL，维持速度为0.1 μg/kg/min，持续时间约为12小时。此外，研究中还提到，替罗非班的使用可能在某些情况下作为“救援治疗”（rescue therapy）用于处理术中并发症，这可能影响其在特定患者群体中的应用效果。值得注意的是，尽管替罗非班在一定程度上能够改善围手术期的保护作用，但其在预防TEE方面的效果并不显著，这可能与样本量较小或统计效力不足有关。

研究还讨论了FDs治疗后抗血小板治疗策略的现状。目前，全球范围内对于FDs术后抗血小板治疗的方案尚无统一标准。一些研究表明，低剂量阿司匹林和氯吡格雷的联合使用仍然是最常见的选择，而其他P2Y12受体拮抗剂（如替卡格雷和普拉格雷）的应用也逐渐增多。然而，对于氯吡格雷抵抗的患者，是否应更换为其他药物仍存在争议。在本研究中，尽管部分患者存在氯吡格雷抵抗或边缘反应性，但研究团队并未更换为替卡格雷或其他药物，而是继续使用阿司匹林和氯吡格雷作为标准治疗方案。对于需要桥接治疗的患者，替罗非班则被作为替代方案使用，但其在预防出血方面的效果并未受到显著影响。

此外，研究还指出了当前研究的一些局限性。首先，由于该研究为回顾性分析，可能存在一定的偏倚；但通过PSM方法的应用，研究团队努力减少了这些偏倚的影响。其次，尽管研究涵盖了多个中心的数据，但不同中心在设备、操作技术和医生经验方面的差异可能对研究结果产生一定的干扰。第三，研究仅纳入了接受FDs治疗的患者，未涉及另一种常见的治疗方式——支架辅助弹簧圈栓塞术（Stent-Assisted Coiling, SAC）。最后，研究样本量相对较小，可能影响了统计效力，进而对研究结果的准确性产生一定影响。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，并采用前瞻性或多中心随机试验来验证替罗非班在FDs治疗中的疗效和安全性。

总体而言，本研究的结果表明，替罗非班在FDs治疗后联合DAPT使用并未显著提高预防TEE的效果，但其在控制出血风险方面表现良好。因此，替罗非班的使用可能在某些特定情况下作为辅助治疗，但在普遍意义上，其是否优于DAPT单独使用仍需进一步验证。同时，研究构建的预测模型和列线图为临床医生提供了有价值的工具，使其能够根据患者的个体特征进行风险评估和治疗决策。这些工具的开发有助于实现更加个性化的治疗方案，从而在保证治疗效果的同时，尽可能减少潜在的并发症风险。未来的研究应着重于探索更优化的抗血小板治疗策略，并结合更多的临床数据，进一步完善预测模型，以提高其在实际应用中的准确性和可靠性。