患有神经发育障碍的儿童外周血液中与过敏无关的嗜酸性粒细胞活化现象

《Frontiers in Neurology》：Allergy-unrelated eosinophil activation in the peripheral blood of children with neurodevelopmental disorders

　　神经发育障碍（NDDs）患者外周血嗜酸性粒细胞激活标志物ECP mRNA表达显著升高，独立于过敏因素，提示神经免疫交叉对话可能参与NDDs病理机制，ECP可作为潜在生物标志物。

　　神经发育障碍（NDDs）是一类在儿童早期阶段就显现的疾病，主要特征包括认知能力、社交互动、语言沟通、运动协调以及适应行为等方面的障碍。这类疾病涵盖范围广泛，如智力障碍（ID）、全球性发育迟缓（GDD）、沟通障碍、自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抽动障碍以及特定学习障碍等。近年来，越来越多的研究指出，免疫系统的异常调控与NDDs之间存在显著关联，但目前对于非过敏性嗜酸性粒细胞激活在NDDs群体中的作用仍缺乏深入探讨。嗜酸性粒细胞是血液中的一种白细胞，通常与过敏反应相关，其激活会释放多种具有细胞毒性的蛋白、细胞因子和趋化因子，这些物质可能通过血脑屏障（BBB）影响神经功能，从而参与NDDs的发病机制。

本研究聚焦于NDDs患儿中嗜酸性粒细胞活化的分子标志物——嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）的mRNA表达水平。ECP是一种由嗜酸性粒细胞分泌的强效细胞毒性蛋白，常被用作嗜酸性粒细胞激活的生物标志物。在本研究中，研究者通过采集55名NDDs患儿（包括DD、ASD、ADHD、沟通障碍和抽动障碍）和32名正常发育（TD）儿童的外周血样本，分析了ECP mRNA的表达水平。值得注意的是，研究者特别排除了有明确过敏症状的儿童，以确保研究结果不受过敏相关因素的干扰。结果显示，NDDs患儿的ECP mRNA表达水平显著高于TD对照组，中位数为165.87 copies/μL，而TD组的中位数仅为56.92 copies/μL（p<0.001）。进一步的亚组分析表明，DD、ASD和ADHD患儿的ECP表达水平也显著升高，但不同NDD亚型之间未发现显著差异。多变量分析进一步确认，NDDs本身是ECP表达升高的独立预测因素（p=0.048）。此外，研究发现两名高ECP表达的NDDs患儿携带影响神经免疫相关基因（如ADA和LAT）的拷贝数变异（CNVs），这可能为NDDs与嗜酸性粒细胞激活之间的潜在联系提供了遗传学依据。

尽管ECP水平在NDDs患儿中普遍升高，但研究并未发现其与临床行为评分之间存在显著相关性。这一结果表明，ECP的表达可能并不直接反映NDDs患儿的行为特征，而是更多地与免疫系统的整体状态相关。然而，ECP作为嗜酸性粒细胞激活的标志物，其升高可能提示某种非过敏性的免疫激活过程，这在NDDs群体中具有潜在的临床意义。研究者推测，这种嗜酸性粒细胞的非过敏性激活可能与神经免疫之间的相互作用有关，这种相互作用可能在NDDs的发病过程中发挥关键作用。

嗜酸性粒细胞的激活机制涉及复杂的免疫信号通路，这些通路不仅影响免疫反应，还可能对神经系统产生深远影响。例如，嗜酸性粒细胞释放的细胞毒性蛋白和细胞因子能够穿透血脑屏障，进而影响神经元的结构和功能。这种影响可能包括破坏突触完整性、引发氧化应激以及促进神经炎症反应，这些过程都可能与NDDs的病理特征相关。此外，研究还提到，嗜酸性粒细胞的激活可能通过多种途径与神经系统疾病相关联，例如通过影响Th2细胞的活化，进而促进过敏性炎症的发生。而某些神经发育相关的基因，如LAT，可能在调控嗜酸性粒细胞的激活中起到关键作用。

从临床角度来看，这一发现为NDDs的诊断和治疗提供了新的思路。传统的NDDs诊断主要依赖于行为评估和神经发育量表，而ECP作为嗜酸性粒细胞激活的标志物，可能成为一种新的生物标志物，用于辅助诊断或评估疾病进展。然而，研究也指出了一些局限性，例如NDDs亚型的分布不均、样本量较小以及研究设计的单中心特性，这些因素可能影响研究结果的普遍适用性。此外，由于本研究为观察性研究，无法直接推断嗜酸性粒细胞激活与NDDs之间的因果关系。因此，未来的研究需要进一步扩大样本量，采用多中心设计，并结合前瞻性或实验性研究方法，以验证这些发现并深入探讨其背后的机制。

从更广泛的角度来看，这一研究结果也反映了神经免疫相互作用在多种神经系统疾病中的重要性。嗜酸性粒细胞作为免疫系统的一部分，其激活可能不仅局限于过敏反应，还可能在非过敏性神经发育障碍中扮演关键角色。这一发现为理解NDDs的发病机制提供了新的视角，即免疫系统的异常可能通过多种途径影响神经系统的发育和功能。同时，这也为开发新的治疗策略提供了可能的方向，例如通过调控免疫反应或干预特定基因表达来改善NDDs的临床表现。

此外，研究中提到的CNVs（拷贝数变异）为NDDs的遗传学研究提供了新的线索。在两名高ECP表达的NDDs患儿中，研究者检测到了与神经免疫功能相关的基因变异。例如，ADA基因的缺失可能与某些免疫功能异常有关，而LAT基因的变异则可能影响神经元的发育和氨基酸的转运。这些基因的异常表达可能为嗜酸性粒细胞的非过敏性激活提供了分子基础，同时也提示了NDDs可能具有一定的遗传易感性。然而，由于样本量有限，目前尚无法确定这些基因变异是否普遍存在于NDDs患儿中，或者是否在所有NDDs亚型中都起作用。

在探讨嗜酸性粒细胞与NDDs之间的关系时，研究者还提到了其他免疫相关机制，如PI3K-Akt通路和mTOR通路的异常。这些通路在神经发育过程中起着重要作用，其功能障碍可能导致神经细胞的异常增殖或死亡，从而影响大脑的正常发育。同时，JAK/STAT信号通路和细胞因子谱的改变也被认为是某些神经退行性疾病和精神疾病的重要因素。这些发现进一步支持了免疫系统与神经系统之间存在复杂的相互作用，这种相互作用可能在NDDs的发病机制中占据重要地位。

嗜酸性粒细胞的激活不仅可能影响神经系统的发育，还可能在成年后对神经功能产生持续影响。例如，有研究表明，老年非残疾人群中嗜酸性粒细胞数量的减少与较高的脑源性神经营养因子（BDNF）水平和更好的日常活动能力相关。而在阿尔茨海默病患者中，嗜酸性粒细胞数量的增加与早期淀粉样蛋白沉积相关，这提示嗜酸性粒细胞可能在神经退行性疾病的进展中起到一定作用。此外，一些纵向研究还发现，嗜酸性粒细胞数量的增加可能与某些人群的认知功能下降相关，而增加的瘦体重则可能具有一定的保护作用。这些研究结果表明，嗜酸性粒细胞不仅在儿童时期可能影响神经发育，还可能在不同年龄段对神经系统产生影响。

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，它表明嗜酸性粒细胞的非过敏性激活可能在NDDs的发病机制中起重要作用，这为NDDs的免疫学研究提供了新的方向。其次，ECP作为嗜酸性粒细胞激活的标志物，可能成为一种潜在的生物标志物，用于早期诊断或病情监测。然而，由于ECP水平与临床行为评分之间未发现显著相关性，因此其在临床评估中的具体应用仍需进一步研究。此外，研究还指出，某些NDDs患儿中存在与神经免疫相关的基因变异，这可能为未来的个性化治疗提供依据。

总的来说，这项研究揭示了NDDs与嗜酸性粒细胞激活之间可能存在的一种新的联系，即嗜酸性粒细胞的非过敏性激活可能在NDDs的发病过程中发挥关键作用。这一发现不仅加深了我们对NDDs发病机制的理解，也为未来的研究提供了新的方向。然而，研究的局限性也提示，需要更广泛、更深入的探索，以确定嗜酸性粒细胞激活在NDDs中的普遍性及其与特定基因变异之间的关系。此外，进一步的研究还应关注嗜酸性粒细胞激活与其他神经系统疾病之间的潜在联系，以期揭示神经免疫相互作用在多种疾病中的共同机制。