调节性T细胞的转分化作为肥胖和糖尿病的驱动因素

《Frontiers in Immunology》：Regulatory T cell transdifferentiation as a driver of obesity and diabetes

　　Foxp3+ Treg细胞在肥胖相关内脏脂肪组织（VAT）炎症中表现出选择性tTreg亚群不稳定，导致Foxp3表达下调和促炎效应程序获得，加剧代谢功能障碍。单细胞转录组测序和TCR测序揭示肥胖VAT中tTreg细胞克隆特异性丢失，伴随IL-33/ST2信号通路中断和CNS2去甲基化异常，而pTreg亚群在代谢稳态中起关键作用。

　　Treg细胞，即调节性T细胞，是免疫系统中维持免疫耐受和组织稳态的关键组成部分。这些细胞主要通过表达Foxp3这一转录因子来定义其功能特性。Treg细胞不仅在淋巴器官中发挥重要作用，还广泛分布于多种非淋巴组织，如脂肪组织、皮肤、肠道和中枢神经系统中。它们的特殊功能在于能够根据所处的局部环境和免疫需求，进行表型和功能上的适应性变化。这种适应性体现在Treg细胞能够调整其抑制性程序，以控制不同类型的免疫反应，包括类似Th1、Th2和Th17的效应性T细胞特征。然而，这种高度的可塑性也可能带来一定的风险，尤其是在慢性炎症或代谢应激的环境下，Treg细胞可能失去其调控功能，甚至转化为具有促炎作用的效应性T细胞，这一过程被称为Treg细胞的转分化。

在脂肪组织中，特别是内脏脂肪组织（VAT），Treg细胞的稳定性与代谢功能之间的关系尤为复杂。研究表明，在肥胖条件下，VAT中的Treg细胞数量显著减少，这种减少主要归因于来源于胸腺的tTreg细胞（thymus-derived Treg cells）的特异性转分化。相比之下，来源于外周的pTreg细胞（peripherally induced Treg cells）在肥胖环境中保持相对稳定。这种选择性丧失不仅反映了Treg细胞在VAT中的功能变化，还可能成为慢性炎症和代谢紊乱的重要驱动因素。尽管Treg细胞在维持免疫平衡方面具有重要作用，但它们的不稳定性可能在某些情况下导致免疫系统的失衡，进而促进疾病的发生和发展。

VAT中的Treg细胞在生理状态下表现出独特的组织适应性特征，例如高表达PPAR-γ和IL-33受体ST2。这些细胞在抑制促炎性Th1反应和调节脂肪生成方面发挥关键作用。然而，肥胖导致的炎症环境改变了这一平衡，促使Treg细胞从稳定状态向效应性状态转变。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型中，观察到VAT中Foxp3阳性Treg细胞的显著减少，这一现象与胰岛素抵抗和代谢紊乱密切相关。值得注意的是，这种减少主要发生在tTreg细胞中，而pTreg细胞的数量变化较小。这种选择性变化表明，tTreg细胞在VAT炎症过程中可能扮演了更为关键的角色。

Treg细胞的转分化不仅受到局部炎症信号的影响，还可能受到系统性代谢信号的调控。例如，肥胖状态下，循环中的瘦素和胰岛素水平升高，这些激素通过多种信号通路（如PI3K–Akt–mTOR、JAK/STAT和NF-κB）影响T细胞和Treg细胞的功能。瘦素和胰岛素的持续升高可能与局部IL-2的缺乏共同作用，导致tTreg细胞的表观遗传调控受损，进而引发Foxp3表达的下降和Treg细胞功能的丧失。这种功能的丧失不仅削弱了免疫抑制能力，还可能使Treg细胞转变为具有促炎作用的效应性T细胞，进一步加剧炎症反应和代谢紊乱。

在分子机制层面，Treg细胞的稳定性与其表观遗传调控密切相关。CNS2（conserved noncoding sequence 2）是Foxp3基因的一个关键调控区域，其去甲基化状态对于维持Foxp3表达和Treg细胞身份至关重要。在胸腺发育过程中，CNS2的主动去甲基化允许关键转录因子（如STAT5、Runx1–Cbfβ、CREB和Foxp3自身）的结合，从而形成一个正反馈回路，强化Foxp3的表达。然而，在肥胖引起的慢性炎症环境中，CNS2的再甲基化可能破坏这一调控机制，导致Foxp3表达的下降和Treg细胞身份的丧失。尽管目前尚未在VAT中直接观察到CNS2再甲基化的现象，但局部促炎性细胞因子信号的增强和IL-2的缺乏可能共同作用，推动这一过程的发生。

Treg细胞的转分化并非一个突然的二元转换，而是一个渐进的过程，表现为Foxp3表达的逐步下降及其关键稳定因子（如Helios和Eos）的减少。这一过程伴随着Foxp3依赖性靶基因的失调和组织特异性效应性程序的上调，包括T-bet（Th1）、RORγt（Th17）和Bcl6（Tfh）等标志物的表达。在VAT中，这一转变导致了一群具有低Foxp3表达和高促炎性因子分泌的非Treg细胞的出现，这些细胞在Th1样效应/记忆细胞群中富集，表现出明显的促炎性特征。值得注意的是，这些细胞在体外刺激后能够重新表达Foxp3，这一特性使其与胸腺发育过程中未能完成Treg分化的过程区分开来。

此外，Treg细胞的不稳定性与疾病严重程度之间存在显著的相关性。在肥胖小鼠模型中，VAT中YFP+Foxp3-细胞（即转分化后的Treg细胞）的数量与体重增加和脂肪组织质量的提升密切相关。这种细胞的积累可能在肥胖相关的炎症和代谢紊乱中起到关键作用。相比之下，在自身免疫性疾病如1型糖尿病（T1D）的模型中，Treg细胞的不稳定性可能表现出不同的机制。例如，在NOD小鼠模型中，尽管Treg细胞的总体数量可能保持相对稳定，但其功能却因局部环境的变化而受到严重影响。这些Treg细胞可能因IL-2的缺乏或STAT5信号的受损而失去其抑制能力，进而促进自身免疫反应的发生。

综上所述，Treg细胞的可塑性虽然在维持免疫平衡方面具有重要意义，但在某些病理条件下，如肥胖或自身免疫性疾病，其不稳定性可能成为疾病进展的关键因素。特别是在VAT中，tTreg细胞的转分化可能通过一系列分子和环境机制，导致慢性炎症和代谢紊乱的加剧。而Treg细胞在自身免疫性疾病中的功能丧失则可能更多地受到系统性因素的影响，如激素水平的改变和信号通路的紊乱。因此，理解Treg细胞在不同组织环境中的稳定性和可塑性，对于开发针对代谢性疾病和自身免疫疾病的新型治疗策略具有重要意义。未来的研究所需关注的不仅是Treg细胞的数量变化，更应深入探讨其功能状态和表观遗传调控的变化，从而为精准治疗提供理论依据和实践指导。