综述：微生物群-肠道-大脑轴在精神分裂症中的作用：从免疫学的角度出发

《Frontiers in Immunology》：The role of the microbiota-gut-brain axis in schizophrenia: an immunological perspective

　　精神分裂症（SZ）的病理机制与肠道微生物群失调、免疫异常及神经炎症密切相关。研究表明，肠道菌群紊乱导致血脑屏障破坏，引发中枢及周围神经炎症，并通过色氨酸代谢途径（如IDO激活）影响5-HT、多巴胺等神经递质平衡，最终加剧神经病理学改变。此外，补体C4基因多态性及TLR4信号通路异常与SZ发病风险及症状严重程度显著相关。

　　 schizophrenia 是一种复杂的神经精神疾病，其发病机制涉及遗传易感性和环境因素的复杂相互作用。近年来，越来越多的研究表明，免疫失调和神经炎症在 schizophrenia 的发生发展中扮演着核心角色，其中肠道微生物群-免疫-脑轴（MGB 轴）在这一过程中起着关键作用。本文综述了临床和实验研究的最新发现，旨在阐明肠道微生物群失调与外周和中枢神经系统炎症信号异常之间的关系，并探讨其对 schizophrenia 病理生理的潜在影响。这些研究不仅揭示了肠道微生物群在免疫调节中的作用，还指出了其在神经递质失衡和神经发育异常中的重要性，为开发新的治疗策略提供了理论依据。

在 schizophrenia 患者中，肠道微生物群的组成和功能往往出现显著变化。例如，某些菌群如 *Proteobacteria* 和 *Lactobacillus* 的丰度增加，而一些具有抗炎特性的菌群如 *Prevotella* 的水平下降。这种微生物群的失衡不仅影响肠道屏障功能，还可能导致系统性炎症反应，进而影响中枢神经系统（CNS）。研究发现，schizophrenia 患者的肠道屏障功能受损，使得肠道中的致病因子更容易进入血液循环，从而激活免疫系统并诱发神经炎症。这种炎症反应可能通过血脑屏障（BBB）的破坏，进一步影响大脑功能，导致认知障碍、情绪失调和行为异常。

此外，肠道微生物群的代谢产物在 schizophrenia 的发病机制中也发挥着重要作用。例如，短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物发酵产生的关键代谢产物，它们不仅有助于维持肠道屏障的完整性，还能通过调节免疫细胞的功能来减轻炎症反应。研究发现，SCFAs 可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，降低 NF-κB 信号通路的激活，从而减少促炎性细胞因子如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的释放。这些细胞因子的异常水平不仅与 schizophrenia 的症状严重程度相关，还可能影响神经递质的合成和释放，进而导致神经传递功能的紊乱。

在免疫系统方面，补体系统和 Toll-like 受体（TLRs）的异常激活也被认为是 schizophrenia 发病的重要机制之一。例如，补体成分 C4 的表达水平在 schizophrenia 患者中显著升高，这可能与微胶质细胞的异常激活和突触吞噬过程有关。同时，TLR4 作为识别细菌相关分子模式（PAMPs）的关键受体，其表达水平在 schizophrenia 患者的外周血和脑组织中均有所上升。TLR4 的激活会触发 NF-κB 和 NLRP3 信号通路，进而引发炎症反应，影响神经元功能和突触可塑性。这些发现表明，免疫系统的异常激活不仅影响外周炎症，还可能通过血脑屏障的破坏，直接作用于中枢神经系统，导致神经炎症和神经递质失衡。

值得注意的是，tryptophan 代谢中的 kynurenine 路径在 schizophrenia 的发病过程中起着桥梁作用。研究发现，免疫激活会通过 IFN-γ、TLR4 和 TNF-α 等途径促进 indoleamine 2,3-双加氧酶（IDO）的表达，从而将 tryptophan 的代谢方向从 5-羟基色胺（5-HT）合成转向 kynurenine 路径。这一过程会导致 CNS 中 kynurenic 酸（KYNA）的浓度升高，而 KYNA 作为一种内源性拮抗剂，会抑制 NMDA 受体和 α7 烟碱受体的功能，进而干扰谷氨酸、多巴胺和乙酰胆碱等神经递质的正常传递。这种神经递质系统的紊乱可能与 schizophrenia 的认知功能下降、情绪障碍和精神症状密切相关。

从整体来看，肠道微生物群的失衡可能通过多种机制影响 schizophrenia 的发病和病程。一方面，它可能通过破坏肠道屏障，导致肠道微生物及其代谢产物进入血液，激活免疫系统并引发炎症反应；另一方面，它可能通过影响 tryptophan 代谢，改变神经递质的平衡，进而影响神经功能。这些机制相互交织，形成了一个复杂的免疫-神经-内分泌网络，为 schizophrenia 的病理生理学提供了新的视角。

在临床研究中，许多证据表明，感染性病原体可能在 schizophrenia 的发生中起到重要作用。例如，研究发现，与 schizophrenia 相关的感染病原体包括衣原体、疱疹病毒、脑炎病毒等，这些病原体可能通过引发免疫反应，间接增加 schizophrenia 的发病风险。此外，一些研究还发现，感染与肠道微生物群的改变之间存在显著关联，这提示我们肠道微生物群可能在感染诱导的免疫反应中起到中介作用。例如，*Toxoplasma gondii* 感染已被证明会影响小鼠的肠道微生物群，从而可能通过免疫和神经化学机制影响大脑功能。

在探讨这些机制时，研究还发现，一些特定的免疫细胞和分子在 schizophrenia 中表现出异常。例如，CD8+ T 细胞在 schizophrenia 患者中水平降低，这可能削弱了免疫系统的持久性防御能力。此外，一些研究还发现，免疫反应中的细胞因子失衡，如促炎性细胞因子 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的升高，以及抗炎性细胞因子如 IL-10 和 TGF-β 的降低，可能与 schizophrenia 的症状严重程度和治疗反应密切相关。这些细胞因子的异常不仅影响外周免疫系统，还可能通过血脑屏障进入 CNS，引发神经炎症并影响神经元功能。

值得注意的是，这些发现并非孤立存在，而是与多种其他神经精神疾病共享相似的机制。例如，抑郁症、焦虑症、双相情感障碍、帕金森病和阿尔茨海默病等，均表现出肠道微生物群的改变和免疫系统的异常激活。这提示我们，肠道微生物群的失调可能是一种更为普遍的神经精神疾病特征，而不仅仅是 schizophrenia 的特异性表现。然而，不同疾病之间也存在一定的差异。例如，抑郁症通常表现出 *Bacteroidetes/Firmicutes* 比例的升高，而焦虑症则显示出 *Firmicutes/Bacteroidetes* 比例的增加。此外，自闭症谱系障碍（ASD）则表现为肠道微生物群多样性下降和某些致病菌的过度增殖。这些研究结果表明，尽管不同疾病之间存在共性，但它们在肠道微生物群和免疫系统上的具体表现可能因疾病类型而异。

鉴于肠道微生物群在 schizophrenia 和其他神经精神疾病中的重要作用，未来的研究应更加关注如何通过调节肠道微生物群来干预这些疾病。例如，通过补充益生菌、益生元或采用粪菌移植等手段，可能有助于恢复肠道微生物群的平衡，从而减轻免疫系统的异常激活和神经炎症反应。然而，目前的研究仍存在一定的局限性，例如样本量较小、研究方法不统一以及研究结果的可重复性问题。因此，未来需要开展更大规模、更标准化的临床研究，以进一步验证这些机制并探索更有效的干预策略。

此外，当前的免疫调节治疗主要依赖于免疫抑制剂和生物制剂，但这些治疗手段往往存在副作用和耐药性问题。因此，开发针对肠道微生物群和免疫系统的新型治疗方法，如结合抗炎药物与益生菌补充，可能为 schizophrenia 提供更为安全和有效的治疗选择。同时，利用肠道微生物群作为生物标志物，提前识别可能对某些药物产生抵抗的患者，也有助于实现精准医疗，提高治疗效果并减少不良反应。

综上所述，肠道微生物群与免疫系统的相互作用在 schizophrenia 的发病机制中具有重要地位。通过深入研究这些机制，我们不仅可以更好地理解 schizophrenia 的病理生理基础，还可能为开发新的治疗策略提供理论支持。未来的研究应更加关注肠道微生物群的动态变化、免疫系统的激活模式以及神经递质代谢的相互作用，以期找到更为有效的干预手段，改善患者的临床症状并提高生活质量。