IDH热点突变在胚胎发育不良性神经上皮瘤中的罕见发现：拓展IDH突变中枢神经系统肿瘤谱系

《Acta Neuropathologica》：Rare IDH hotspot mutations in dysembryoplastic neuroepithelial tumors expand the spectrum of IDH-altered CNS tumors

　　本刊推荐：为解决IDH突变是否仅限于成人型弥漫性胶质瘤的认知问题，研究人员开展了一项针对罕见DNET病例的分子特征研究。通过DNA甲基化谱分析、IDH1/2突变检测和神经影像学评估，发现三例儿科DNET携带IDH1 p.R132H或IDH2 p.R140W突变，且甲基化分类明确为DNET亚型。该结果突破了IDH突变作为胶质瘤特异性标志的传统认知，为CNS肿瘤分类学提供了重要修正依据。

　　

在神经肿瘤学领域，异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变长期以来被视为成人型弥漫性胶质瘤的分子标签。自2016年世界卫生组织（WHO）分类标准将IDH突变列为这类肿瘤的诊断基石以来，这一认知几乎成为神经病理学家的共识。然而，这种明确的分类边界是否掩盖了更复杂的生物学真相？特别是在儿科中枢神经系统（CNS）肿瘤中，那些看似例外的病例是否暗示着未被认知的疾病谱系？

这正是《Acta Neuropathologica》最新发表的研究试图解答的问题。研究团队将目光投向了一类罕见病例——携带IDH热点突变的胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）。这些通常表现为良性、癫痫相关的皮质肿瘤，为何会出现本应属于恶性胶质瘤的分子特征？是既往诊断错误，还是IDH突变确实存在于更广泛的肿瘤类型中？为了解开这个谜团，由Martin Raby和Alice Métais等学者组成的国际团队开展了这项突破性研究。

研究人员主要运用了多维度的技术方法：通过靶向测序（包括TSO500 panel）检测IDH1/2及其他基因突变；利用DNA甲基化谱分析（Heidelberg分类器V12.8）进行肿瘤分类；采用t-SNE（t-分布随机邻域嵌入）算法验证聚类关系；基于甲基化数据生成拷贝数变异（CNV）图谱；结合神经影像学评估和长期临床随访。研究队列包含3例来自法国和德国医疗中心的儿科癫痫手术病例，其中一例有两次手术样本可供比较。

分子特征分析

通过全面分子检测，所有肿瘤均证实携带IDH热点突变。病例1和2为IDH1 p.R132H突变，变异等位基因频率（VAF）分别为30%和40，病例3则发现罕见的IDH2 p.R140W突变（VAF 5%）。甲基化分类器均给出DNET亚型的高校准分数（0.73-0.90），t-SNE分析显示与典型DNET聚类一致。CNV图谱平坦，无1p/19q共缺失等胶质瘤特征性改变。特别值得注意的是，病例2还发现伴随的PDGFRA indel突变和4号染色体LOH，而所有肿瘤均缺乏DNET常见的FGFR1改变和胶质瘤典型的ATRX/TP53突变。

临床与病理对照

三例患者年龄10-13岁，肿瘤位于颞叶、岛叶和额叶，MRI呈现典型DNET特征：边界清晰的皮质-皮质下病灶，T2高信号、FLAIR稍低信号，无浸润表现。组织学显示特异性胶质神经元成分（病例2和3）或黏液背景中的少量神经元（病例1），无细胞异型性、坏死或微血管增生。尽管病例3经历复发，但其20年随访显示良性病程，所有患者均存活且无癫痫发作，无需辅助治疗。

与既往病例的关联

研究还回顾了文献中4例IDH突变DNET（年龄3-24岁），虽然缺乏甲基化验证，但其中一例复合型DNET同时存在LHFPL3::NTRK2融合。这些病例的长期随访（最长达108个月）同样显示良性过程，支持IDH突变DNET具有区别于IDH突变胶质瘤的生物学行为。

本研究通过分子证据首次证实IDH热点突变可发生于经甲基化谱确认的DNET中，挑战了当前WHO分类中IDH突变作为胶质瘤特异性标志的范式。这些肿瘤在放射学、组织学和甲基化特征上与典型DNET一致，且缺乏胶质瘤典型分子事件（如ATRX/TP53突变），支持其作为独立疾病实体的地位。研究结果与组蛋白H3K27突变在非中线胶质瘤中的发现相呼应，提示致癌突变可能存在更广泛的肿瘤谱系分布。

这一发现具有重要临床意义：首先，诊断策略需结合组织学、影像学和甲基化谱进行综合判断，避免仅依据IDH突变误诊为胶质瘤；其次，IDH突变DNET的良性病程提示其治疗应遵循DNET标准方案，而非胶质瘤的激进疗法；最后，该研究为CNS肿瘤分类学提供了新视角，或需考虑设立"IDH突变DNET"新亚型或扩展IDH突变肿瘤谱系。尽管长期预后仍需更多病例验证，但本研究无疑为理解CNS肿瘤的分子异质性打开了新窗口。