综述：Tilianin的药理学潜力、作用机制及在传统与现代医学中的未来展望

《Chinese Medicine》：Tilianin: pharmacological potential, mechanisms of action, and future perspectives in traditional and modern medicine

　　本综述系统评估了天然黄酮苷类化合物Tilianin在慢性疾病管理中的多重药理学潜力。文章详细阐述了其抗氧化、抗炎、神经保护、心脏保护及抗癌等活性，并深入探讨了其通过调节Nrf2、NF-κB、PI3K/Akt等关键信号通路发挥作用的分子机制。同时，综述也指出了其临床应用面临的主要挑战，如口服生物利用度低、缺乏临床试验数据等，并对未来研究方向（如优化药物递送系统、开展临床转化研究）提出了展望。

　　

引言

天然产物一直是传统和现代医学的基石，其中黄酮类化合物因其广泛的健康益处而备受关注。Tilianin（acacetin-7-O-glucoside）是一种来源于毛地黄草（Agastache rugosa）、墨西哥藿香（Agastache mexicana）和摩尔达维亚青兰（Dracocephalum moldavica）等药用植物的黄酮苷，在传统医学（如中医和墨西哥草药学）中有着悠久的使用历史。现代药理学研究揭示，Tilianin具有多重生物活性，包括强大的抗氧化、抗炎、神经保护、心脏保护、抗癌以及调节代谢等作用，使其成为治疗多种慢性疾病的潜在候选药物。

Tilianin的药代动力学与生物利用度

Tilianin的药代动力学特性是其临床转化的关键挑战。其水溶性差且首过效应显著，导致口服生物利用度较低。口服后，Tilianin在胃肠道被吸收，但进入血液循环后会迅速代谢，主要转化为acacetin-7-葡萄糖醛酸苷和acacetin-7-硫酸盐等代谢物，并通过尿液和粪便排泄。为解决这些问题，研究人员正在探索先进的药物递送策略，例如将其制成纳米颗粒或脂质体。这些纳米制剂可以增强Tilianin的溶解度、稳定性及胃肠道吸收，并通过部分规避首过代谢来提高其系统暴露量。研究表明，通过优化制剂（如复合磷脂脂质体），Tilianin的最大血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC）可显著提高。优化其药代动力学对于实现治疗慢性疾病的临床应用至关重要。

Tilianin的植物化学组成

Tilianin的化学名为acacetin-7-O-葡萄糖苷，属于多酚类黄酮苷。其结构由acacetin通过糖苷键在7号羟基位置连接一个葡萄糖基团组成。这种糖基化修饰相较于其苷元acacetin，增强了其水溶性、生物利用度和稳定性。其色酮核心上的羟基和甲氧基是其抗氧化活性的关键。高效的提取方法（如超声辅助提取、超临界流体提取）和精确的分析技术（如高效液相色谱、核磁共振波谱）对于获得高质量Tilianin至关重要。

Tilianin的药理性质

抗氧化、抗炎与心血管特性

Tilianin通过直接清除活性氧（ROS），如羟基自由基、超氧阴离子和过氧化氢，发挥强大的抗氧化作用。此外，它能间接增强内源性抗氧化防御体系，例如通过激活转录因子Nrf2，上调血红素氧合酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。其抗氧化作用与抗炎作用紧密相连。Tilianin可通过抑制NF-κB和AP-1等炎症通路的激活，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、环氧化酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等促炎介质的表达。

在心血管保护方面，Tilianin通过激活PI3K/Akt通路促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化，增加一氧化氮（NO）生物利用度，改善内皮功能。它还能抑制血管紧张素转换酶（ACE），并调节自噬相关蛋白和AMP活化蛋白激酶（AMPK）活性，从而在缺血再灌注损伤等模型中表现出心脏保护作用。

神经保护特性

Tilianin对神经系统具有显著的保护作用。其机制包括直接清除ROS，并通过Nrf2通路增强抗氧化防御，从而保护神经元免受氧化损伤。同时，它能抑制NF-κB通路，减少小胶质细胞活化及其产生的促炎细胞因子，并能促使小胶质细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型极化。Tilianin还能激活PI3K/Akt生存通路，调节Bcl-2/Bax比例抑制细胞凋亡，并通过增强γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递来减轻兴奋性毒性。此外，它对糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的抑制可能有助于减少tau蛋白过度磷酸化，在阿尔茨海默病模型中显示出潜力。

癌症化学预防

Tilianin显示出化学预防潜力，其作用机制多样。它可通过激活Nrf2通路减少氧化应激和DNA损伤，同时抑制NF-κB通路以减轻炎症促进肿瘤的作用。Tilianin能诱导G0/G1期细胞周期停滞，并通过调节Bcl-2/Bax比例、激活caspase cascade来诱导肿瘤细胞凋亡。它还能抑制血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成，并通过抑制基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）来降低肿瘤的侵袭和转移能力。此外，Tilianin对PI3K/Akt/mTOR和JAK/STAT等信号通路的调控也贡献了其抗癌效应。

Tilianin在代谢性疾病中的治疗潜力

Tilianin通过激活AMPK，促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，从而改善胰岛素敏感性和调节血糖血脂。它还能调节过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα和PPARγ）以及去乙酰化酶SIRT1的活性，影响能量代谢和线粒体功能。通过调节肠道菌群-肝脏轴和激活法尼醇X受体（FXR），Tilianin有助于减轻肝脏脂肪变性，对代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）有保护作用。其抗炎和抗氧化特性也有助于改善代谢紊乱。

肝保护与肾保护特性

在肝脏中，Tilianin通过激活Nrf2/ARE通路增强抗氧化能力，并抑制NF-κB通路减轻炎症，从而对抗MAFLD、肝炎和肝纤维化。在肾脏中，它通过类似的机制以及抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）信号通路，来保护肾单位免受糖尿病肾病、慢性肾病等损伤。其同时靶向氧化应激、炎症和纤维化的能力，使其在肝肾保护方面显示出优势。

研究空白与未来展望

尽管临床前研究结果令人鼓舞，但Tilianin的临床转化仍面临重大挑战。目前缺乏在人体中的药代动力学、安全性和有效性的临床数据。其低生物利用度是主要障碍，需要继续开发先进的药物递送系统。作用机制虽有多方面证据，但许多具体的分子靶点仍需进一步确认。此外，全面的毒理学研究，包括长期给药的安全性、器官特异性毒性以及药物-药物相互作用等，仍有待开展。未来的研究应侧重于临床转化，包括精心设计的临床试验、与其他疗法的联合应用研究，以及基于传统用药的新适应症探索。

结论

Tilianin作为一种多靶点天然药物先导化合物，在治疗氧化应激、炎症及相关慢性疾病方面展现出巨大潜力。其独特的糖苷结构赋予了其良好的生物利用度前景。通过克服当前的药代动力学限制并推进临床验证，Tilianin有望成为下一代整合疗法的重要组成部分，为人类健康与长寿做出贡献。