综述：跨器官系统的微纳塑料-免疫轴：迈向研究议程

《Discover Medicine》：The Micronanoplastics-immune axis across organ systems: towards a research agenda

　　本综述系统阐述了微纳塑料（MNP）通过吸入、摄入和皮肤接触进入人体后，与免疫系统相互作用（即MNP-免疫轴）的最新证据。文章详细分析了MNP在神经、内分泌、心血管、消化、呼吸、生殖、皮肤及排泄等多个器官系统中诱导氧化应激、触发炎症、破坏免疫稳态的机制，揭示了其与神经炎症、内分泌紊乱、代谢疾病、过敏及自身免疫等健康风险的潜在关联。作者还提出了未来研究MNP-免疫轴的算法，为评估微塑料污染的全面健康风险和制定有效缓解策略提供了重要视角。

　　

2 关于MNP结构、进入途径及在人体内细胞相互作用的一般信息

微纳塑料（MNP）的尺寸通常在0.2至200微米之间，形态多样，包括球体、棒状和纤维等。其化学成分常见的有聚乙烯（PE）、聚苯乙烯（PS）、聚丙烯（PP）等。MNP主要通过吸入、摄入和皮肤接触三种途径进入人体。进入体内后，MNP能够吸附蛋白质形成“蛋白冠”，这有助于它们更快速地穿透生物膜。例如，吸入的MNP会沉积在肺部，其沉积效率与颗粒尺寸密切相关；摄入了MNP则可透过肠道上皮细胞或通过派尔集合淋巴结中的微皱褶细胞被吸收；而完整的健康皮肤对MNP的穿透有较强阻挡作用，但纳米级的颗粒或通过伤口、毛囊等途径仍可能进入。

MNP与细胞的相互作用机制复杂，取决于其尺寸、表面化学性质和电荷等因素。它们可以通过多种方式进入细胞，包括内吞作用（如网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞）、吞噬作用和大胞饮作用。带正电荷的MNP由于非特异性结合更容易被吸收，而带负电荷的颗粒则可能因排斥作用抑制内吞。一旦进入细胞，MNP可能积聚在溶酶体中，引发溶酶体损伤、酶泄漏，进而触发炎症免疫反应。研究表明，MNP能够诱导活性氧（ROS）的产生、导致内质网（ER）应激和线粒体损伤，并可引起细胞凋亡、坏死性凋亡或自噬性细胞死亡。

3 MNP与免疫系统

MNP与多种免疫细胞亚群发生相互作用。首先，MNP被吞噬细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞）吞噬。吞噬的强度与MNP颗粒尺寸有关，较小的颗粒（如0.5微米）表现出更高的内化率、ROS产生和凋亡诱导能力。巨噬细胞虽然能内化MNP，但无法有效降解它们，导致MNP在溶酶体中积累，可能引发溶酶体损伤和炎症反应。MNP还能诱导巨噬细胞重编程和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生，并涉及Toll样受体（TLR）、NOD样受体、p53、MAPKs、NRF2、PI3K/AKT和TGF-β等多种信号通路。

树突状细胞（DCs）也能内化MNP颗粒，但在成熟过程中其内化能力会降低。与巨噬细胞相比，DCs释放的促炎细胞因子和IL-10水平较低。MNP对自然杀伤（NK）细胞和先天淋巴样细胞（ILCs）也有影响，例如在动物模型中，口服MNP可导致NK细胞浸润到非实质肝细胞和肠道中，并引起ILC1和ILC2的扩增。

对T细胞的影响表现为，从人外周血单核细胞分离的T细胞与MNP孵育后，活化标志物表达增加，细胞因子分泌谱发生显著改变。MNP还能影响T辅助细胞的数量，例如增加胎盘中的T辅助细胞。研究表明，MNP可抑制嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的活性，增加其凋亡和铁死亡。此外，MNP会显著降低肠道分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平，损害CD4⁺和CD8⁺ T细胞的分化，并可能引发以Th2为主的免疫反应失衡。

对B细胞功能的影响在斑马鱼等模型中被观察到，吞噬性B细胞能有效内化小颗粒MNP，导致发育中B细胞丢失和抗体反应降低。在小鼠模型中，MNP暴露可显著升高肠道免疫球蛋白G（IgG）水平和CD20⁺ B细胞数量，同时抑制T细胞活化。

4 MP与不同器官的免疫炎症

4.1 神经系统

近期研究发现MNP对神经系统有负面影响，并在人脑组织中被检出。MNP可能通过破坏血脑屏障（例如通过被动运输或生物分子冠的形成）进入大脑。聚苯乙烯纳米塑料（PS NP）能进入细胞并破坏脑微血管内皮细胞的紧密连接（TJs），通过激活ROS、核因子κB（NF-κB）和分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）引发坏死性凋亡。MNP还能改变小胶质细胞的生物标志物表达，包括激活NF-κB、增加促炎细胞因子和凋亡标志物。MNP诱导的氧化应激可通过激活TLR4/NADPH氧化酶2（NOX2）信号轴促进椎间盘老化退变。此外，MNP在眼房水、玻璃体中被发现，可能与眼内压、视网膜病变及干眼病相关，其机制涉及炎症细胞浸润、促炎细胞因子（如IL-1α, IL-1β, IL-6）水平升高及眼表微生物组改变。

4.2 心血管系统

MNP作为新兴环境污染物，具有明显的心血管毒性和促炎作用。血液中的细胞可能吞噬MNP并堵塞毛细血管，导致血流减少。急性冠脉综合征患者血液中MNP水平升高，且与白细胞介素-6（IL-6）、IL-12p70水平升高以及B淋巴细胞和NK细胞数量增加相关，提示MNP可能触发与免疫细胞相关的炎症反应。羧基化PS MP能增强内皮炎症，刺激粘附分子表达，促进白细胞粘附。PS NP还能诱导巨噬细胞脂毒性和泡沫细胞形成，促进动脉粥样硬化病理生理。流行病学证据显示，在颈动脉斑块中检测到MNP的患者发生心肌梗死、卒中或全因死亡的风险显著更高。实验研究表明MNP会在心脏组织中积累，导致体外和体内的心脏肥大。免疫学研究显示，MNP暴露会引起心脏损伤标志物表达增加，并涉及Tlr4和Nox2的表达上调以及Th1/Th2平衡失调。

4.3 消化系统与肠道菌群改变

消化系统通过口服摄入食物和水接触MNP。MNP可引起氧化应激、局部炎症、细胞凋亡和肠道菌群改变。少量MNP能穿过胃肠道上皮屏障进入次级组织和器官。纳米塑料（NP）通过RhoA/F-肌动蛋白信号通路调节粘膜上皮的内吞作用，导致细胞增殖减少和凋亡增加。长期暴露于PS NP会降低肠道内γδ CD8⁺ T和CD3⁺CD8⁺ T淋巴细胞数量，影响肠道B淋巴细胞归巢，削弱肠道机械屏障，并升高促炎细胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β的水平，同时降低紧密连接蛋白（如claudin-1, occludin, ZO-1）的表达。PS MP暴露还会显著改变结肠微生物群落和代谢，增加有害菌（如拟杆菌属），加剧肠道免疫失调。MNP进入肝脏后，主要扰乱糖脂代谢，可能诱发糖尿病。MNP与高脂饮食共同作用会加重肝脏炎症细胞浸润、肝脂肪变性、CD4⁺细胞募集和CD8⁺ T细胞耗竭。MNP与微生物存在直接相互作用，可能作为微生物的载体，影响感染的发生和传播，导致肠道菌群失调（如厚壁菌门、变形菌门增加，拟杆菌门减少），进而引发免疫反应改变和肠道炎症。

4.4 呼吸系统

MNP通过扩散、细胞穿透和细胞摄取等机制到达呼吸道上皮。小尺寸MNP（20-200纳米）可沉积并穿过肺泡进入血液。吸入的颗粒可能通过降解紧密连接蛋白（如ZO-1）破坏呼吸屏障完整性。急性暴露于PE MNP虽不引起明显的细胞毒性，但会导致肺泡和支气管上皮细胞形态改变、肌动蛋白细胞骨架重组和迁移能力增强。MNP在气道中引起氧化还原失衡和上皮细胞炎症，诱导多种促炎细胞因子和炎症蛋白（如IL-6, IL-8, TGF-β, NF-κB, TNF-α）的表达。转录组分析表明，替代补体途径、MAPK、PPAR和Ras信号通路参与了MNP刺激的炎症反应。MNP可能吸附呼吸道病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）并增强其毒力，通过干扰RIG-I样受体介导的抗病毒信号通路加剧呼吸道症状和疾病结局。

4.5 生殖系统

生殖系统对MNP污染高度敏感。MNP已在人类阴茎、睾丸和精液中被发现。MNP可能通过血流运输到生殖器官，并通过ROS介导的mTORC1和mTORC2自噬相关信号失衡破坏血-睾屏障。慢性暴露于PS MP可诱导睾丸组织损伤、生精障碍，其机制可能与肠道微生物扰动驱动睾丸中IL-17A信号通路有关。MP会降低睾酮水平，并激活睾酮代谢。在女性生殖系统，MNP可通过直接接触粘膜或穿透血-卵巢和血-子宫屏障造成污染。暴露于PE-MNP可能影响表观遗传调控过程，导致阴道角质形成细胞恶性转化或加速衰老和炎症，以及通过激活Notch/NOX2和TGF-β信号通路引起子宫纤维化。MP还能通过NLRP3/Caspase-1信号通路诱导卵巢颗粒细胞焦亡和凋亡。血-胎盘屏障在妊娠晚期通透性最高，易受NP污染。MP会破坏母胎免疫系统平衡，导致蜕膜NK细胞比例下降、辅助T细胞增加，巨噬细胞M1/M2比率向M2亚型显著逆转。这些MNP可在出生后持续存在于新生后代器官中，引起持续的免疫失调。

4.6 皮肤

微纳碎片可穿透表皮和真皮，更小的颗粒能穿透更深。当MNP接触皮肤时，细胞受体识别损伤相关和病原体相关分子模式，触发免疫反应，破坏皮肤屏障完整性，随后分泌IL-1、IL-6、IL-10、IL-18、IL-17、TNF等细胞因子，并招募免疫细胞。这可能导致促凋亡蛋白（如BAX、caspase-3、caspase-8、caspase-9、DR5）表达增加，并激活线粒体凋亡途径。MNP暴露可引起过早衰老、自噬结构形成和氧化应激介导的细胞生长抑制。老化的MP会损害紧密连接，减少毛囊与毛干间的粘附，最终导致脱发。MNP还能引起细胞焦亡和各种炎症小体通路（如NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRC4）的激活。

4.7 排泄系统

MNP在肾脏、膀胱和尿液中被发现。MNP通过血流进入肾脏和膀胱，并穿过受损的膜积聚在肾小球。PS MNP以剂量和尺寸依赖性方式诱导人肾近端小管上皮细胞（HK-2）凋亡，并通过激活NF-κB p65信号通路上调IKB-α、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-1β、IL-6和IL-17的表达，同时涉及MAPK和PI3K-AKT通路。MP通过激活NACHT、LRR和NLRP3炎症小体以及caspase-1触发肾细胞焦亡。PS MP还能通过阻断TGF-β/Smad信号通路显著增加肾纤维化。此外，PS MP通过氧化应激激活内质网，促进胞质磷脂酶A2α释放花生四烯酸，并通过环氧合酶（COX）途径转化为前列腺素。

4.8 内分泌系统

MNP影响垂体、甲状腺、胰腺和肾上腺等内分泌腺体的主要信号通路，破坏激素功能和维持体内平衡及神经发育所必需的代谢过程。MNP处理可减少促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺激素（TSH）的产生，并影响神经递质（如催产素、褪黑素、加压素）的释放，导致下丘脑调节紊乱和昼夜节律障碍。PS MP可能通过ROS诱导的细胞衰老引起干细胞培养物中生长激素（GH）信号脱敏。MNP暴露对甲状旁腺的毒性最高，而通过饮食的MP暴露对甲状腺的危害更大。在动物模型中，长期暴露于PS MP会升高氧化应激标志物、钙、甲状腺素（T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（T3）水平，同时降低降钙素、镁和磷酸盐水平。PS NP长期暴露会显著升高ROS和血浆葡萄糖水平，扰乱GSK3β和PI3K/AKT通路磷酸化，导致胰岛素抵抗或加重2型糖尿病样症状。PS MP抑制小鼠肝脏中的胰岛素信号通路，如抑制胰岛素受体底物1（IRS-1）和降低PI3K表达。其机制可能通过调节肠道菌群、在组织中积累刺激炎症、抑制胰岛素信号通路或引起与线粒体ROS相关的线粒体功能障碍来实现。PS MP在肾上腺中的沉积会诱导细胞氧化应激，表现为ROS水平升高，抗氧化剂（谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）活性降低。暴露于PS MNP会导致多动、皮质醇分泌增加、葡萄糖稳态破坏和去甲肾上腺素水平降低，从而引起行为改变。

5 微塑料、过敏性炎症及上皮屏障功能障碍

空气污染暴露会引起气道炎症并增加对过敏原的易感性。MNP作为重要污染物，可穿透气道组织和细胞，影响支气管平滑肌和小气道上皮细胞。空气污染与哮喘发展相关。研究表明，MPs可诱导支气管肺泡巨噬细胞聚集、肺炎症细胞浸润、升高支气管肺泡灌洗液（BALF）中TNF-α和血浆IgG1水平。在哮喘小鼠模型中，MPs会加剧症状，增加粘液产生、炎症细胞（嗜酸性粒细胞和淋巴细胞）浸润、巨噬细胞聚集、CD68⁺细胞浸润以及IgG1和IgE高水平。基因表达分析显示，MPs上调了免疫细胞相关基因（如IgD, BTLA, MALT1）和跨膜受体（如ITGA4, TNFRSF13B, CD79A, CD79B, CD19）的表达。

环境中MNP与其他化学物质共存并增强其致敏性。卵清蛋白诱导的过敏性哮喘在同时暴露于MPs和邻苯二甲酸酯（DEHP）时恶化，其机制涉及激活TRPA1和p38 MAPK通路，导致严重氧化应激和Th2免疫反应。随着时间的推移，MNP在体内的积累可能导致支气管炎、哮喘发作、肺纤维化、炎症和癌症等人类肺部健康问题。

环境因素在过敏性疾病发展中起主要作用，污染物也影响食物过敏。MNP影响紧密连接（TJs），其破坏可能促进过敏原穿过上皮递送。此外，受环境污染物应激的肠上皮细胞会释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33和IL-25等细胞因子，刺激2型先天淋巴样细胞（ILC2）。这些细胞产生IL-4、IL-5、IL-13、IL-30和IL-31，不仅促进适应性Th2免疫和过敏反应，还使树突状细胞（DCs）具备诱导T细胞向Th2表型分化的能力。

在人类鼻腔中检测到MPs，其主要成分为聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和丙烯酸聚合物。与非鼻息肉慢性鼻窦炎患者和健康志愿者相比，鼻炎患者鼻腔灌洗液中MP浓度更高。病例报告和职业暴露研究也提示MNP与呼吸过敏和哮喘的潜在关联。

MNP通过以下几种机制影响皮肤、肠道、气道和结膜的上皮细胞：(1)改变脂质双分子层和细胞膜结构；(2)内化到细胞中并诱导促炎和促凋亡蛋白表达；(3)改变细胞代谢谱并氧化自由基。上皮屏障缺陷（通常称为“渗漏上皮”）与哮喘、慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、乳糜泻和炎症性肠病等疾病的发病机制相关。在这些疾病受累器官中观察到了此类缺陷。