将M1000朊病毒精准输送到海马体后，会引发与急性神经毒性效应一致的相关行为和认知变化

《Molecular Neurobiology》：Stereotaxic Delivery of M1000 Prions to the Hippocampus Induces Related Behavioural and Cognitive Changes Consistent with Acute Neurotoxic Effects

　　本研究利用M1000小鼠模型，通过立体定位接种脑内PrP，评估7-16天内的行为学变化，发现PrP可引发急性神经毒性，表现为探索行为显著减少及空间记忆轻微缺陷，提示其直接神经毒性作用，但需考虑其他因素如细胞因子影响及评估方法敏感性。

　　

摘要

朊病毒疾病是一种致命的神经退行性疾病，其特征是正常的朊病毒蛋白（PrP^c）错误折叠成致病性异构体（PrP^Sc），后者构成了传染性朊病毒的主要或唯一成分。虽然持续的PrP^Sc传播和积累被认为是疾病进展的核心病理生理特征，但PrP^Sc在体内是否具有直接的急性神经毒性却尚未得到充分研究。在这项研究中，我们旨在探讨这样一个假设：足够量的PrP^Sc可以在易受影响的脑区独立于显著的PrP^Sc复制活动而引发急性神经毒性。我们使用M1000朊病毒小鼠模型（该模型以早期海马区受累为特征），在立体定向海马接种后7至16天的时间内评估了相关的运动、行为和认知变化。组织学检查证实了M1000朊病毒的成功递送。值得注意的是，我们在开放场地测试中观察到探索行为显著减少；Y迷宫和Barnes迷宫测试显示，接种M1000病毒的小鼠在新奇性偏好和空间记忆方面存在轻微缺陷。恐惧条件反射实验表明其关联学习能力完好，但在条件反射建立后的48小时，条件刺激（CS）反应的消退能力受损。旋转棒测试和其他评估排除了粗大运动缺陷对行为和认知评估的干扰。这些发现表明，暴露于含有大量M1000朊病毒的脑匀浆可以在特定朊病毒株易影响的脑区（如海马区）迅速引发行为和认知变化，这种变化与急性神经毒性一致，且这一过程发生在PrP^Sc的净复制活动尚未显著增加的时期（这从感染性滴度的显著下降中可以反映出来）。我们的结果支持这样一种假设：即至少部分处于疾病末期的M1000脑匀浆中的PrP^Sc具有内在的直接神经毒性，但也不能排除其他因素（如细胞因子）的贡献；其明显的毒性表现可能取决于神经元的区域易感性及由此产生的病理生理阈值，同时也依赖于所使用评估方法的敏感度。