去甲肾上腺素能α2受体通过脊髓神经胶质网络调节帕金森病中的Cav2.2介导的痛觉感知

《Molecular Neurobiology》：Noradrenergic α2 Receptor Modulates Cav2.2-Mediated Nociception in Parkinson’s Disease Through Spinal Neuro-glial Network

　　帕金森病（PD）相关疼痛与蓝斑去甲肾上腺素能神经元（LC-NE）退化相关，本研究通过 unilateral 6-OHDA 大鼠PD模型联合DSP-4耗竭NE，发现α2肾上腺素受体功能障碍与Cav2.2通道失调在SDH（脊髓背角）疼痛敏化中存在关联，表现为超敏、c-FOS阳性神经元增多、胶质细胞活化及Cav2.2表达升高。α2激动剂氯加能和Cav2.2拮抗剂Ω-去氧凝毒素均有效逆转疼痛相关指标，证实LC-NE退化通过α2受体介导的Cav2.2过度激活加剧PD疼痛，涉及神经-胶质对话及兴奋-抑制失衡。

　　

摘要

帕金森病（PD）相关的疼痛与蓝斑去甲肾上腺素能（LC-NE）神经元的退化有关，表现为脊髓背角（SDH）的痛觉调节异常。本研究采用单侧6-OHDA诱导的帕金森病大鼠模型，并结合DSP-4引起的去甲肾上腺素（NE）耗竭，探讨了α₂肾上腺素受体功能障碍与Cav2.2通道失调在疼痛发病机制中的潜在关联。6-OHDA处理的大鼠表现出机械性和热敏感性增强，这种反应在联合使用DSP-4后更为明显；同时观察到SDH神经元活动亢进（c-FOS阳性）、胶质细胞增生（GFAP阳性星形胶质细胞和IBA1阳性小胶质细胞）、炎症细胞因子水平升高以及Cav2.2通道表达上调。α₂受体激动剂可乐定能够恢复脊髓中的去甲肾上腺素水平，降低痛觉阈值，抑制胶质细胞激活，纠正谷氨酸/GABA失衡，并下调Cav2.2的表达。值得注意的是，Cav2.2通道拮抗剂Ω-康托毒素GVIA同样能够缓解疼痛反应，减轻神经炎症，并重新平衡兴奋性与抑制性神经信号传递。蓝斑去甲肾上腺素能神经元的退化通过激活SDH中的α₂受体相关Cav2.2通道，加剧帕金森病疼痛，可能进而引发神经-胶质细胞之间的相互作用、兴奋性与抑制性神经信号传导的紊乱以及炎症反应。