JAK/STAT-IL2轴的药物治疗性抑制可缓解顺铂引起的耳毒性

《Molecular Neurobiology》：Pharmacological Inhibition of JAK/STAT-IL2 Axis Alleviated Cisplatin-Induced Ototoxicity

　　感音神经性耳聋（SNHL）研究显示，JAK/STAT信号通路抑制剂ifidancitinib通过调控JAK/STAT5–IL2轴，减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）和氧化应激（ROS积累），抑制细胞凋亡，保护耳蜗毛细胞及听觉神经结构，降低小鼠听觉脑干反应阈值。

　　

摘要

感音神经性听力损失（SNHL）是最常见的感觉障碍之一，其特征是耳蜗毛细胞（HCs）受到不可逆的损伤。我们的研究利用HEI-OC1细胞系进行药物筛选，发现抑制JAK/STAT信号通路可以保护HEI-OC1细胞免受顺铂引起的耳毒性损伤。进一步使用耳蜗切片进行的研究表明，ifidancitinib（一种同时抑制JAK1和JAK3的抑制剂）比其他JAK抑制剂具有更强的保护作用。此外，在成年小鼠体内的实验显示，接受ifidancitinib治疗的小鼠的听觉脑干反应（ABR）阈值低于仅接受顺铂治疗的小鼠，同时耳蜗毛细胞、神经纤维以及突触前和突触后结构的形态也有所改善。Western blot和MitoSOX Red检测结果表明，JAK/STAT信号通路会促进细胞内活性氧（ROS）的积累和细胞凋亡。ELISA检测进一步证实，ifidancitinib显著降低了TNF-α、CD38、IL-6和IL-1β等促炎因子的水平。STRING分析揭示，ifidancitinib对听力的保护作用是通过调节JAK/STAT5–IL2轴实现的，这一机制通过使用白细胞介素2（IL-2）抑制剂和无动物来源的IL-2蛋白得到了进一步验证。本研究强调了JAK/STAT信号通路在耳蜗毛细胞存活中的重要性，表明其作为预防和治疗SNHL的治疗靶点的潜力。