脂联素信号通路通过激活海马区的AdipoR2-PPARα/CREB通路，改善2型糖尿病小鼠的认知功能障碍

《Molecular Neurobiology》：Adiponectin Signaling Ameliorates Cognitive Dysfunction in Type 2 Diabetic Mice by Activating the Hippocampal AdipoR2-PPARα/CREB Pathway

　　糖尿病相关认知障碍（DACI）的机制及AdipoRon治疗研究。通过高脂饮食/链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型，发现下丘脑AdipoR2显著下调，口服AdipoRon（50-100mg/kg/天）可逆转认知缺陷并改善代谢指标。机制包括激活PPARα/CREB通路，上调AdipoR2及突触蛋白（PSD95、GluA1），抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，减少氧化应激。体外实验证实该作用依赖PPARα通路。该研究揭示了下丘脑AdipoR2紊乱在DACI中的核心作用，并确立AdipoRon为潜在治疗药物。

　　

摘要

糖尿病相关认知障碍（DACI）是2型糖尿病（T2DM）的一种重要神经系统并发症。本研究探讨了海马区脂联素（APN）系统在DACI中的作用，以及口服APN受体激动剂AdipoRon的治疗潜力。通过高脂饮食/链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠模型，我们发现认知缺陷与海马区脂联素受体2（AdipoR2）的显著下调有关，而AdipoR2主要存在于神经元中。口服AdipoRon（剂量为50和100 mg/kg/天，持续2周）可逆转这些认知障碍并改善代谢参数。从机制上看，这些益处与海马区AdipoR2的上调、突触后蛋白（PSD95、GluA1）的恢复以及神经炎症的减轻有关，后者表现为小胶质细胞和星形胶质细胞的活化减少。此外，AdipoRon还激活了海马区的PPARα/CREB信号通路。使用高葡萄糖处理的HT22海马神经元进行的体外实验证实，AdipoRon的神经保护作用（包括CREB磷酸化的改善和氧化应激的减轻）是通过PPARα依赖的机制实现的。总之，我们的研究结果表明海马区AdipoR2的失调是DACI的关键因素，并证实AdipoRon是一种有前景的治疗药物，其作用机制涉及AdipoR2/PPARα/CREB通路。这使AdipoRon成为进一步研究DACI预防和治疗的候选药物。