综述：揭示SIRT5在长寿时代对心脏健康与疾病的重要性

《GeroScience》：Unveiling the importance of SIRT5 for cardiac health and disease in an era of increasing longevity

　　本综述深入探讨了SIRT5（Sirtuin 5）在心脏生理与病理中的核心作用。作为线粒体去酰化酶（具去琥珀酰化、去丙二酰化、去戊二酰化活性），SIRT5通过精细调控代谢酶活性（如IDH2、SDHA）、氧化应激反应及细胞凋亡，深刻影响心力衰竭、糖尿病心肌病、心脏肥大及缺血再灌注损伤等多种心血管疾病（CVD）的进程。文章系统阐述了SIRT5在衰老心脏中的双重角色，并展望了其作为新兴治疗靶点的潜力，为促进健康长寿（Healthspan）提供了新的视角。

　　

引言

随着全球人口老龄化加剧，寻找促进健康长寿的策略变得至关重要。衰老是威胁生命的心血管疾病（CVD）的主要风险因素。心肌需要持续、协调的能量代谢来维持其功能，而线粒体是ATP生产的主要场所，整合了三羧酸循环（TCA cycle）、脂肪酸氧化和电子传递链（ETC）等关键过程。这些系统的效率依赖于酶活性的精确调控，其中蛋白质翻译后修饰（PTMs）发挥着核心作用。除了常见的磷酸化、糖基化和泛素化外，琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化和乙酰化等修饰进一步精细调控着细胞代谢景观。

Sirtuins是一类依赖NAD⁺的酶，在调控代谢、DNA修复、应激反应和衰老等基本细胞过程中扮演关键角色。SIRT5是sirtuin家族中的独特成员，其主要功能是去除蛋白质赖氨酸残基上的琥珀酰化、丙二酰化和戊二酰化修饰，从而调控线粒体和胞质蛋白的功能。在心血管疾病和衰老的背景下，SIRT5对于维持能量稳态、减轻氧化应激和调控代谢通路至关重要。

SIRT5活性的生物学框架

SIRT5通过其去酰化酶活性，影响多种主要生化途径，包括TCA循环、尿素循环、糖酵解、脂肪酸β-氧化、碳水化合物代谢和氧化还原平衡。

去琥珀酰化是SIRT5最显著的功能之一。它通过去除赖氨酸上的琥珀酰基团，调节多种关键代谢酶的活性，例如丙酮酸脱氢酶（PDH）和琥珀酸脱氢酶（SDHA），从而引导能量流向适当的代谢途径。SIRT5还调控抗氧化酶SOD1，增强其中和有害活性氧（ROS）的能力。在呼吸链中，SIRT5对复合物I和II的去琥珀酰化对于线粒体能量产生至关重要。

去丙二酰化是SIRT5的另一重要活性。SIRT5通过去除赖氨酸上的丙二酰基团（来源于丙二酰辅酶A）来调节细胞功能，特别是影响糖酵解途径。SIRT5缺失导致的去丙二酰化障碍会引起葡萄糖通量受损和关键酶（如甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH）的失活。

去戊二酰化是SIRT5调控的一种相对新发现的PTM。SIRT5作为去戊二酰酶，通过去除赖氨酸上的戊二酰基团，显著改变蛋白质的电荷和性质，主要影响线粒体代谢酶，例如在赖氨酸和色氨酸的氧化降解中起关键作用的戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）。

去乙酰化虽然是sirtuin家族的共同特征，但SIRT5的去乙酰化活性较弱。不过，它仍能通过去乙酰化调控某些蛋白的功能，例如激活肝线粒体中的尿酸氧化酶（UOX），参与嘌呤代谢。

SIRT5与衰老

遗传学研究表明，SIRT5基因变异可能与人类长寿相关，提示这种线粒体去酰化酶通过影响能量代谢和细胞应激抵抗在寿命调控中发挥作用。衰老过程中的一个标志是线粒体功能障碍，这与NAD⁺生物利用度的降低有关。NAD⁺是sirtuin活性的关键辅酶，其年龄相关性下降会损害SIRT5功能，加剧年龄相关的心血管功能障碍。特别是，包括SIRT5在内的线粒体sirtuins的耗竭与衰老反应密切相关。SIRT5基因敲除（SIRT5KO）小鼠的心脏表现出广泛的蛋白高琥珀酰化，导致脂肪酸氧化减弱和ATP产生减少，从而损害心脏功能。这种高琥珀酰化在代谢应激条件下会进一步损害心脏功能。

SIRT5在调控心脏功能中的作用

心脏的生长发育伴随着深刻的代谢转变，其中最关键的转变之一是从糖酵解到脂肪酸氧化作为主要能量来源。SIRT5和赖氨酸琥珀酰化对于维持心脏代谢平衡至关重要。它们的破坏会导致心脏功能受损，表现为射血分数和缩短分数降低，并伴随线粒体功能障碍。在氧化应激下，SIRT5表达显著下调，通过增强caspase 3/7活性降低细胞活力并增加细胞凋亡。除了代谢调控，SIRT5还通过去琥珀酰化和去戊二酰化分别激活IDH2和G6PD等NADPH生成酶，从而维持氧化还原稳态。SIRT5缺陷会损害线粒体ATP产生并激活AMPK通路。这些发现凸显了SIRT5在心脏发育和终生心脏功能中的多方面作用，使其成为线粒体稳态、能量代谢和细胞韧性的关键调节因子。

SIRT5与心血管疾病

高血压、心肌梗死、心房颤动、糖尿病心肌病、中风、血栓性疾病、心力衰竭、血管疾病、心脏肥大和缺血再灌注损伤在临床实践中经常相互交织。这些疾病很少孤立发生，而是形成危险的协同作用，恶化结局。在分子水平上，SIRT5等蛋白通过调控细胞代谢、氧化反应和程序性细胞死亡，可能影响一种疾病如何诱发另一种疾病。

SIRT5与血管：在不同疾病中，血管损伤具有惊人的相似机制，包括代谢紊乱和蛋白质PTMs。毛细血管稀少和伴随的高血压与内皮细胞线粒体功能障碍和SIRT5表达减少相关。在主动脉瘤和夹层中，观察到赖氨酸琥珀酰化的普遍增加，特别是在能量代谢相关蛋白（如OXCT1）上。

SIRT5与缺血再灌注损伤（IRI）：SIRT5是IRI中能量稳态的关键守护者。琥珀酸盐在缺血期间积累，并在再灌注时被迅速氧化，通过复合物I的反向电子传递驱动ROS产生。研究表明，补充NAD⁺可增强SIRT5与SDH的耦合，限制ROS生成。SIRT5缺失会导致线粒体蛋白琥珀酰化增加，并与更大的梗死面积相关。有趣的是，在脂肪来源的间充质干细胞中，SIRT5缺陷反而通过增加琥珀酰化和将代谢转向糖酵解，增强了其在缺血条件下的再生能力。此外，SIRT5还通过稳定ANT2-VDAC1复合物来协调线粒体相互作用，并通过激活DNA-PKcs-SIRT5轴调节线粒体自噬（Mitophagy）和线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt），从而在IRI中发挥保护作用。

SIRT5与心房颤动（AF）：AF不仅是一种电紊乱，也是一种以心房组织细胞深刻代谢重塑为特征的疾病。在持续性AF患者的左心房组织中，观察到与能量代谢、细胞结构和细胞外基质组织相关的蛋白质琥珀酰化状态发生显著改变。实验模型表明，琥珀酸盐超载会促进心房扩张、连接蛋白侧化、离子通道功能障碍和氧化应激，从而增加AF易感性。

SIRT5与血栓形成：新兴证据表明SIRT5是血栓形成和微栓塞的关键调节因子。在心源性（CE）中风患者中，升高的琥珀酸盐与心房功能障碍、左心房扩大和中风复发密切相关。在冠状动脉微栓塞（CME）中，琥珀酰辅酶A水平降低会损害TRMT10C的琥珀酰化，导致其核转位，触发炎症和ROS产生。 paradoxically，在动脉血栓形成中，SIRT5过表达会通过AMPK/ERK信号通路抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）来加速血栓形成，而这种效应与血小板功能或凝血级联激活无关。

SIRT5与中风：SIRT5在中风中的作用显得矛盾。在实验性中风模型中，SIRT5缺陷会导致脑损伤加剧、梗死体积增大和神经功能缺损加重，这与不受控制的蛋白质琥珀酰化有关。在蛛网膜下腔出血中，SIRT5通过去琥珀酰化关键酶（如柠檬酸合酶和ATP合酶）来保护线粒体免受氧化应激。然而，在小胶质细胞中，SIRT5可能 paradoxically 加剧神经炎症 cascade。抑制SIRT5可减少小胶质细胞活性，限制梗死区域，并改善神经功能。其机制涉及SIRT5对膜联蛋白A1（ANXA1）的去琥珀酰化，从而影响其分泌和小胶质细胞的激活。

SIRT5与心脏肥大：心脏肥大是心脏应对内外压力增加肌肉质量的状况，具有严重的代谢后果。SIRT5可能在病理性肥大的进展中起调节作用。SIRT5全身性敲除小鼠在压力超负荷下表现出存活率降低和心脏功能恶化。然而，心肌细胞特异性SIRT5过表达则能通过保存氧化代谢、抑制炎症和纤维化，来防止压力超负荷引起的不良心室重构和功能下降。SIRT5还通过调节磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（PCK2）的琥珀酰化来对抗心脏成纤维细胞向糖酵解的代谢重编程，从而减轻心脏纤维化。

SIRT5与心肌梗死（MI）：鉴于氧化应激和线粒体功能障碍在MI心肌损伤中的核心作用，SIRT5被视为一种代谢调节因子和细胞完整性的潜在保护者。血清蛋白质组学分析显示，MI患者血清中蛋白质的琥珀酰化和戊二酰化显著减少。在IR模型中，在缺血前过表达SIRT5可通过去琥珀酰化和稳定对细胞存活至关重要的运输蛋白TOM1来增强自噬并减少心肌细胞死亡。植物来源的化合物 catalpol（CAT）和中药复方滋肾活血汤（ZSHX）均被证明可通过SIRT5相关通路发挥心脏保护作用。激动剂MC3215药理激活SIRT5可限制梗死面积，并通过增强线粒体融合（如Mitofusin 2水平增加）以及激活AMPK、Akt和GSK3β等通路来支持心肌细胞存活。

SIRT5与糖尿病心肌病（DCM）：SIRT5在DCM中的作用日益突出。研究表明，SIRT5表达与血糖水平呈正相关，其表达减少在体外能促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖。在糖尿病小鼠模型中，二甲双胍治疗通过SIRT5介导的对三功能酶（ECHA）α亚基的去琥珀酰化改善了糖脂代谢。SIRT5缺陷会通过损害GSTP1的去丙二酰化而加剧氧化应激、DNA损伤和心肌细胞衰老。此外，SIRT5是糖尿病心脏中脂肪酸氧化（FAO）的关键调节因子。在SIRT5KO小鼠中，其缺失会通过增加肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2）的琥珀酰化来显著破坏脂质代谢，导致脂毒性增加和心脏功能下降。

SIRT5与心力衰竭（HF）：HF是全球发病率和死亡率的主要原因之一。心脏收缩和舒张功能的进行性下降是能量代谢剧烈紊乱的直接结果。SIRT5被认为是这个微妙系统的潜在守护者。压力超负荷会抑制SIRT5表达，导致线粒体酶IDH2的琥珀酰化增加和线粒体稳态破坏。在MI诱导的HF模型中，琥珀酰辅酶A代谢出现显著紊乱，其水平下降损害了氧化磷酸化（OXPHOS）。黄酮类化合物川陈皮素（nobiletin）能直接结合SIRT5，增强其针对p300的去琥珀酰化活性，并防止HF进展。

SIRT5双重作用的机制框架

SIRT5在心血管和代谢病理中的双重作用可以通过一个整合细胞类型、代谢状态和疾病阶段的统一模型来理解。作为线粒体去琥珀酰化酶、去丙二酰化酶和去戊二酰化酶，SIRT5在急性应激条件下通过维持关键线粒体酶（如SDH和ATP合酶）的活性来维持氧化代谢和氧化还原平衡。这允许在高能量需求的组织（如心肌细胞、肝细胞或神经元）中减少ROS积累，支持ATP产生，并防止细胞凋亡信号。因此，在这些疾病中，其缺失会导致过度的蛋白质酰化，从而加剧组织损伤。

然而，在需要代谢重编程或受控炎症激活的情况下，同样的代谢稳定作用可能变得不适应。在内皮细胞中，年龄相关的SIRT5过表达通过抑制eNOS通路损害NO生物利用度，导致血管僵硬和内皮功能障碍。在血栓形成中，SIRT5上调通过激活AMPK/ERK-PAI-1轴加速血栓形成。此外，在间充质干细胞中，SIRT5缺陷增加了其糖酵解代谢和缺氧条件下的再生潜力，表明暂时抑制SIRT5可能促进组织修复。

展望与未来研究方向

SIRT5在心血管健康研究的未来应以显著的技术和概念进步为特征。单细胞和空间多组学技术有望描绘SIRT5的细胞类型特异性作用，阐明其代谢和去乙酰化功能在多种心脏细胞群（包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞）中的变化。这些方法可能揭示支撑SIRT5在衰老过程中对心肌韧性贡献的复杂转录或代谢网络。鉴于与年龄相关的线粒体效率和氧化还原平衡下降驱动心血管功能障碍，理解SIRT5对酰化模式的调控可以为对抗代谢僵硬和纤维化的治疗策略提供信息。研究必须扩展到心肌细胞之外，探索SIRT5在心脏非肌细胞中未被充分探索的影响，它可能调节细胞外基质重塑、血管生成和炎症信号。新兴证据表明SIRT5介导的心脏保护可能存在性别依赖性差异，强调了平衡性别代表性并结合跨激素和代谢轴的综合分析实验设计的必要性。循环或心肌SIRT5的量化作为生物标志物可以增强代谢性心脏应激的早期检测和预测治疗效果。该领域的进展将有助于整合系统生物学、先进成像和转化心脏病学的协作努力。

结论

SIRT5作为线粒体代谢和PTMs的关键调节因子，在心血管疾病病理生理中扮演双重角色。一方面，其去琥珀酰化和去丙二酰化活性保护心肌细胞免受氧化应激，提高能量效率，并抑制不良心脏重构。另一方面，在特定背景下（如中风后小胶质细胞或血栓形成性内皮细胞），过度的SIRT5活性可能加剧病理过程。这些相互矛盾的观察结果表明，SIRT5的治疗性调控需要精确的、组织特异性的方法。有关天然化合物（如槲皮素、川陈皮素）和SIRT5药理调节剂的有前景的报告表明，它们可能选择性影响其活性。然而，SIRT5在心脏病学中的全部治疗潜力需要更深入地理解其代谢关系以及与其他信号通路的相互作用。最终，SIRT5不是一个简单的代谢“开关”，而是一个微妙的细胞稳态协调者，其作用必须结合特定疾病、其发展阶段和机体整体代谢状态来考量。这使得SIRT5研究既充满挑战，又是开发治疗心脏病新策略的极有前途的方向。