与血糖状态相关的生物衰老蛋白质组特征在健康风险预测中的应用

《GeroScience》：Glycemic status-dependent proteomic signatures of biological aging for health risk prediction

　　该研究基于46,047名UK Biobank参与者（含正常血糖、糖尿病前期及糖尿病组）的2923种血浆蛋白检测数据，开发了按血糖状态分类的蛋白质组学衰老评分（ProAS）。通过三阶段筛选确定了不同血糖状态下的特异性蛋白标志物（正常组11个、糖尿病前期23个、糖尿病21个），其中GDF15、EDA2R和WFDC2为共有的关键蛋白。ProAS在预测全因死亡率及其他年龄相关疾病方面显著优于传统风险因素，但预测效能随血糖状态恶化而递减。同时识别出不同血糖状态影响ProAS的72-36个可调节因素（涵盖7类功能）。研究结果扩展了现有蛋白质衰老时钟，为分血糖状态的风险分层和干预提供了新依据。

　　

摘要

现有的蛋白质组学老化时钟是基于整个人群数据得出的，几乎没有考虑到针对不同血糖状态个体的定制模型。我们的目标是量化与血糖状态相关的蛋白质组学老化特征，并开发出蛋白质组学老化评分（ProAS）以用于健康风险预测。在46,047名英国生物银行（UK Biobank）参与者中，使用Olink技术测定了2,923种血浆蛋白，其中包括37,353名血糖正常者、5,977名糖尿病前期患者和2,717名糖尿病患者。通过三步筛选方法，我们分别识别出与正常血糖、糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡率相关的11个、23个和21个代表性蛋白质生物标志物。三种蛋白质（GDF15、EDA2R和WFDC2）在所有组别中均存在，其中GDF15在正常血糖和糖尿病前期患者中被评为最重要的蛋白质，而在糖尿病患者中则是WFDC2。根据血糖状态划分的蛋白质组学老化评分（ProAS）与多种健康结果存在显著关联。将ProAS纳入模型后，能够提高对死亡率和疾病发生的预测准确性，其效果超越了传统风险因素；但随着血糖状态的恶化，预测性能逐渐下降。此外，在涵盖七个类别的102个可调节因素中，分别有72个、51个和36个被确定为正常血糖、糖尿病前期和糖尿病患者中ProRS的决定因素。我们的发现扩展了现有的蛋白质组学老化时钟，揭示了特定血糖状态下的老化模式及其预测与年龄相关结果的能力，有望优化风险分层和针对健康老化的干预措施。

图形摘要

现有的蛋白质组学老化时钟是基于整个人群数据得出的，几乎没有考虑到针对不同血糖状态个体的定制模型。我们的目标是量化与血糖状态相关的蛋白质组学老化特征，并开发出蛋白质组学老化评分（ProAS）以用于健康风险预测。在46,047名英国生物银行（UK Biobank）参与者中，使用Olink技术测定了2,923种血浆蛋白，其中包括37,353名血糖正常者、5,977名糖尿病前期患者和2,717名糖尿病患者。通过三步筛选方法，我们分别识别出与正常血糖、糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡率相关的11个、23个和21个代表性蛋白质生物标志物。三种蛋白质（GDF15、EDA2R和WFDC2）在所有组别中均存在，其中GDF15在正常血糖和糖尿病前期患者中被评为最重要的蛋白质，而在糖尿病患者中则是WFDC2。根据血糖状态划分的蛋白质组学老化评分（ProAS）与多种健康结果存在显著关联。将ProAS纳入模型后，能够提高对死亡率和疾病发生的预测准确性，其效果超越了传统风险因素；但随着血糖状态的恶化，预测性能逐渐下降。此外，在涵盖七个类别的102个可调节因素中，分别有72个、51个和36个被确定为正常血糖、糖尿病前期和糖尿病患者中ProRS的决定因素。我们的发现扩展了现有的蛋白质组学老化时钟，揭示了特定血糖状态下的老化模式及其预测与年龄相关结果的能力，有望优化风险分层和针对健康老化的干预措施。

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