CDK5诱导的HCN2通道功能障碍在前边缘皮层中导致神经病理性疼痛中的异常痛觉（allodynia）和类似焦虑的行为

《Neuroscience Bulletin》：CDK5-Induced HCN2 Channel Dysfunction in the Prelimbic Cortex Drives Allodynia and Anxiety-Like Behaviors in Neuropathic Pain

　　边缘前额叶皮层（PL）中HCN2通道功能异常由CDK5介导的磷酸化调控，导致神经损伤后机械超敏和焦虑。通过SNI小鼠模型研究发现，对侧PL层V神经元Ih电流及HCN2表达下降，而fisetin激动HCN2可缓解痛觉过敏和焦虑行为。机制上，损伤引发CDK5激活，使其与HCN2形成复合物磷酸化C末端，抑制HCN2功能。敲低CDK5可恢复HCN2表达并改善症状。

　　

摘要

前边缘皮层（Prelimbic Cortex, PL）在处理疼痛的感觉和情感成分方面起着关键作用。然而，其背后的分子机制仍不甚明了。在本研究中，我们观察到在“保留神经损伤”（Spared Nerve Injury, SNI）的小鼠模型中，对侧PL的V层锥体神经元中由超极化激活的阳离子电流（I_h）有所减少。对侧PL中由超极化激活的环核苷酸门控2型（HCN2）通道的表达也有所下降。相反，微注射HCN2的部分激动剂——非瑟汀（Fisetin）产生了镇痛和抗焦虑作用。此外，我们发现环素依赖性激酶5（Cyclin-Dependent Kinase 5, CDK5）在对侧PL中被激活，并与HCN2形成复合物，同时对其C端进行磷酸化。敲低CDK5可恢复HCN2的表达，从而缓解疼痛过敏反应和类似焦虑的行为。综上所述，这些结果表明，PL中HCN2的功能障碍通过CDK5介导，是导致神经损伤引起的机械性过敏反应和焦虑的原因。